慢性阻塞性肺疾病急性加重期血嗜酸性粒細胞的臨床應用價值

張雪，榮光生，錢曉君，魏雪，朱代峰，嚴玉玲

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是全球范圍內發病率和死亡率最高的疾病之一，其急性加重的發生頻率與病人的生活質量相關。有研究表明，約40%的慢阻肺病人氣道存在嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）性炎癥，這是一種可治療性特質。血液和痰液EOS之間存在相關性，國外報道在對血EOS的研究中使用EOS%2%作為臨界值（cut-off point）時預測慢阻肺穩定期和急性加重期病人的臨床指標及痰嗜酸性粒細胞增多的敏感性及特異性很高，使用血EOS占白細胞總數的百分比或絕對值（cells/μL）這兩種定量方法的結果一致。由于血標本更易獲得，因此在臨床實踐中血EOS水平常作為氣道嗜酸性粒細胞的替代標志物。

現回顧性分析合肥市第三人民醫院不同血EOS水平慢阻肺急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）病人的臨床特征、實驗室檢查結果、住院時間及糖皮質激素治療反應性，探討血EOS在AECOPD的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月1日至2019年5月31日合肥市第三人民醫院呼吸內科住院診斷為AECOPD的197例病人為研究對象。納入標準：符合2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）發布的診斷標準。排除標準：（1）神志不清、無法正常溝通或需機械通氣者；（2）合并支氣管哮喘、哮喘-慢阻肺重疊綜合征、過敏性鼻炎等過敏性疾病及有外周嗜酸性粒細胞增高的其它疾病；（3）其它嚴重呼吸系統疾病如活動性肺結核、間質性肺病、肺膿腫等；（4）嚴重的心功能不全者；（5）自動出院者；（6）入院前48 h內曾口服或靜脈使用糖皮質激素者。

將符合條件的病人根據嗜酸性粒細胞百分比（EOS%）分為兩組：陰性組，EOS%＜2%；陽性組，EOS%≥2%。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 觀察指標與方法

此研究為回顧性研究，診治方案均依據病人病情和GOLD指南，與血EOS水平無關。對病人的基本情況、GOLD分級（根據入院前3個月內穩定期肺功能或住院期間治療好轉后肺功能檢查結果）、合并癥、入院當天和治療第7天（住院時間少于7 d者記錄出院當天）慢阻肺評估測試（CAT）分值及改良英國研究理事會呼吸困難指數（mMRC）分值、入院24 h內血常規中EOS%及中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、C-反應蛋白（CRP）、D-二聚體水平、住院時間（d）及住院期間糖皮質激素用量進行資料統計。激素包括霧化吸入用布地奈德混懸劑、口服強的松以及靜脈甲潑尼龍琥珀酸鈉針，激素用量用靜脈甲潑尼龍琥珀酸鈉針等效劑量表示，按照8 mg霧化吸入用布地奈德或50 mg口服強的松等效于40 mg靜脈甲潑尼龍進行換算。對比使用糖皮質激素病人組間、組內治療反應差異，治療反應性以治療第7天CAT分值較入院當天改善（△CAT）≥2分為最小臨床重要差異值（Minimum Clinically Important Difference，MCID），同時住院時間（d）亦為評估指標。肺功能檢測采用德國耶格公司生產的Master Screen系列肺功能儀，血常規指標檢測采用邁瑞BC-6900全自動血常規檢測儀，血CRP檢測采用西門子全自動生化分析儀ADVIA2400，D-二聚體檢測采用Sysmex CA7000全自動凝血分析儀。

2 結果

2.1 兩組病人臨床特征比較

共納入病人197例，兩組病人在年齡、性別、病程、吸煙史、吸煙指數及常見合并癥（心血管疾病、腦部相關疾病、糖尿病、肺癌）等方面的比較差異無統計學意義。與陰性組比較，陽性組入院CAT、入院第7天CAT、入院mMRC更低，GOLDⅡ級病人分布更多，Ⅲ級者更少，差異有統計學意義（

P

＜0.05）。見表1。

表1 慢阻肺急性加重期病人197例一般資料比較

2.2 實驗室檢查結果比較

兩組病人的血EOS%、CRP、NLR水平差異有統計學意義，陽性組CRP、NLR水平更低（

P

＜0.001），D-二聚體水平差異無統計學意義。見表2、圖1。

圖1 慢阻肺急性加重期病人197例血C-反應蛋白（A）與中性粒細胞/淋巴細胞比值（B）水平比較

表2 慢阻肺急性加重期病人197例實驗室檢驗結果比較/M（P25，P75）

2.3 住院時間及治療反應性比較

兩組病人的住院時間、急性加重時糖皮質激素用量及△CAT的差異有統計學意義，與陰性組相比，陽性組病人住院天數短（

P

＜0.05），見圖2。激素用量少，△CAT≥2分者多（

P

=0.003）。見表3。兩組中使用激素的病人共178例，陰性組129例，陽性組49例，激素治療后△CAT≥2分者陰性組（104例）大于陽性組（47例）（

χ

=6.459，

P

=0.011），住院時間差異有統計學意義。

表3 慢阻肺急性加重期病人住院時間及治療反應性的比較

圖2 慢阻肺急性加重期病人197例住院天數比較

3 討論

慢阻肺是一種異質性疾病，不同病人具有不同的臨床和病理生理特征，可以對病人進行表型鑒定從而采取相應的靶向治療策略。近年來EOS作為慢阻肺的生物標志物備受關注，其對于穩定期治療藥物選擇的指導價值已被納入最新GOLD指南。我們的研究主要涉及血EOS對AECOPD病人細菌感染水平和激素治療反應的預測。

通過分析入組病人的數據發現，血EOS≥2%血白細胞計數的病人比例占29.9%，低于國外研究報道結果，這還需要更大規模人群來進行驗證。血EOS≥2%的病人入院當天和第7 dCAT評分、mMRC評分低，GOLD分級Ⅱ級者分布更多，兩組病人的性別、年齡、吸煙指數、病程及合并癥等臨床特征差異無顯著性，這與國外報道結果一致，血EOS2%的病人病情相對較輕，FEV1更高、SGRQ和mMRC評分更低。陽性組感染相關指標（CRP、NLR）更低，激素用量更少，經治療后△CAT≥2分者更多，癥狀改善更明顯，住院時間更短，兩組中使用激素治療的病人進行比較，陽性組癥狀改善仍更明顯，這表明慢阻肺急性加重EOS表型的病人細菌感染水平更低，對糖皮質激素治療的反應性更好。陰性組病人感染相關指標更高，可能主要是細菌感染誘發急性加重。

慢阻肺病情惡化通常與中性粒細胞增多和氣道EOS炎癥有關，不同個體對糖皮質激素的治療反應存在異質性，不是所有急性加重病人都能通過糖皮質激素治療獲益。不當使用糖皮質激素可導致并發癥（如皮質功能亢進綜合征、誘發或加重感染、高血壓、糖尿病、骨質疏松等）發生風險增加，尤其是對于老年病人。血EOS計數可以預測慢阻肺病人糖皮質激素的治療反應，還可作為住院時間的獨立預測因子。Umme Kolsum等對痰進行定量聚合酶鏈反應來檢測潛在致病微生物，結果發現細菌感染與EOS計數呈負相關，EOS計數較低的個體有較高水平的細菌感染，伴有相關的氣道中性粒細胞性炎癥，可能會對糖皮質激素的治療反應不佳。不規范的使用激素有可能誘發或加重感染，療效差，住院時間延長，但在我們的研究中兩組中使用激素病人的住院時間差異無統計學意義，這可能還需要更大樣本進行長期前瞻性的研究。

由于部分病人出院時間不滿1年，隨訪時間不長，死亡事件發生少，暫未對再住院率及病死率進行統計分析，后期可設計合理的相關研究來探討慢阻肺急性加重EOS表型的臨床轉歸及潛在機制。

綜上所述，慢阻肺急性加重EOS表型疾病嚴重程度相對較輕，細菌感染水平較低，對糖皮質激素治療的反應性更好，住院時間更短。在慢阻肺急性加重期可以通過血嗜酸性粒細胞水平預測細菌感染水平及糖皮質激素的治療反應，針對EOS表型進行靶向皮質類固醇治療有可能減少藥物的不當使用，增大治療獲益風險比。