結直腸神經內分泌腫瘤的臨床治療進展

張冬冬，翟春寶

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NENs）是一種可發生在身體各器官的異質性強的腫瘤，它起源于神經內分泌細胞，能夠產生激素，部分病人可伴有類癌綜合征。NENs通常可分為臨床癥狀性的（功能性的），及無癥狀的（非功能性的）。結直腸神經內分泌腫瘤（colorectal neuroendocrine neoplasms，CRNENs）多屬于非功能性的。有資料顯示，2001年至2010年我國的胃腸胰NENs患病人數持續上升，其中直腸和胰腺NENs的增幅最大，十年間分別增長約2.5倍及5倍左右，在納入的2 010例病人中，胰腺部位最常見（31.5%），其次是直腸NENs（29.6%）。由世界衛生組織出版的第5版NENs分類分級系統將NENs分為神經內分泌瘤（NET）、癌（NEC）及混合性神經內分泌/非神經內分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-non neuroendocrine neoplasm，MiNEN），根據Ki-67陽性指數及核分裂相可進一步將NET分為G1、G2、G3級。

結腸神經內分泌腫瘤（Colon neuroendocrine neoplasms，結腸NENs）因為罕見，常與直腸神經內分泌腫瘤（rectal neuroendocrine neoplasms，RNENs）作為一個整體研究，但這兩個臨近部位的NENs無論在病理特征還是預后等方面差異均較大。結腸NENs早期癥狀不明顯，因腹部不適就診時常已處于Ⅲ—Ⅳ期，且多為NEC或混合性腺癌，預后差，左右半結腸NENs預后也不同，左側劣于右側。而大部分RNENs可通過直腸指檢觸及息肉樣改變或通過內鏡檢查較早發現，大多為NET，且常見的是G1級，較少數會發生轉移，晚期表現與直腸惡性腫瘤相同的生物學特性，如大便習慣改變、便血及肛周不適等，但總體預后較結腸NENs好。

1 CRNENs外科治療

在進行相關治療前，對結直腸NENs的術前評估是必不可少的。超聲內鏡（Endoscopic ultrasound，EUS）、生長抑素受體顯像（somatostatin-receptor scintigraphy，SSRS）等可明確腫塊大小，周圍血供，并預測手術的可行性，對疾病的分期及預后的評定有一定意義。但SSRS在受檢組織密度低或體積小的器官中，病變的檢測是很困難的。68Ga-DOTATATE PET/CT在發現微小病變、結構復雜病變以及判斷原發病灶、評估療效等方面優勢更明顯。而對于RNENs，雖然大多數呈低度惡性，縱然腫瘤直徑不足1 cm，也建議完善腹CT和盆腔MRI檢查，除外轉移灶。

1.1 內鏡治療

有關共識中指出CRNENs應按照腺癌的指導方針進行治療。對于未轉移且腫瘤直徑＜10 mm的CRNENs內鏡下切除效果良好，包括內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）、內鏡黏膜下剝離（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。陳振道等人對腫瘤最大徑未達2 cm的無轉移、無周圍淋巴血管浸潤及未深入肌層的結腸NENs病人采用ESD實現了全部精確的切除，所有觀察病人腫瘤組織皆被完整切除，未見復發及轉移。

直腸NENs在直徑＜10 mm，沒有侵入到固有肌層，暫無轉移的淋巴結，內鏡下切除是最常用的方式，透明帽輔助內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resecion using a cap，EMR-C）是在EMR基礎上使用透明帽輔助切除腫瘤組織，較EMR切除率高，較ESD能更完整的切除腫瘤，但缺點是穿孔和出血，張莉等對比EMR-C及ESD在RNENs手術中治療效果發現，EMR-C手術時間短，且術后并發癥較少，推薦這種改良版EMR術式。我國一項研究發現直徑在1～2 cm的局限在黏膜下層的RNENs和可疑T2期的1型胃神經內分泌腫瘤，與外科手術治療相比優先考慮ESD，因為它可以較好保留胃腸道功能。

1.2 手術治療

病變部位可切除且無梗阻的結腸NENs，常使用類似結腸腺癌的根治性外科手術治療。因病人的預后情況與淋巴結轉移有關，惡性程度高者還需清掃周圍淋巴結，甚至擴大清掃區域；但對于轉移及晚期結腸NENs病人，因為常出現梗阻并發癥，應先處理原發病灶，后續通過手術及放化療治療轉移灶，減瘤術可改善病人生存質量。當RNENs瘤體較大（＞2 cm），或存在侵犯、淋巴結轉移時，可選擇根治性切除術，如經腹會陰聯合切除術或經肛門局部切除術等。現如今，病人的生存質量是術后考慮的重點，經肛門微創手術（transanal minimally invasive surgery，TAMIS）是經肛門的可用于全直腸系膜病變切除術，給中低位病人保肛帶來希望。但對于介于1～2 cm間的直腸NET，尚未統一最佳術式，最近一項回顧性研究顯示，1～2 cm的直腸非轉移性NET接受根治性切除與局部切除相比，兩組生存率差異無統計學意義（HR=2.39，

P

＝0.10），并未獲得顯著生存益處。

2 藥物治療

最近研究發現，某些特征性的基因分子變化可能是NENs發病機制之一，并可作為新的NENs治療靶點。在胃腸胰NENs遺傳學和表觀遺傳學研究中發現，DNA損傷修復、細胞周期調節和磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號傳導通路等核心通路數量減少較常見；Yao等對200多例神經內分泌瘤（NET）樣本進行的一項基因測序的研究發現多發性內分泌腺瘤致病因子1（MEN1）、死亡結構域相關蛋白（DAXX）、α地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖（ATRX）等是胰腺NENs的關鍵基因，與之前報道的結果相似。在CRNENs中微衛星不穩定性（MSI）、CpG島甲基化表型（CIMP）及干細胞因子受體（c-kit）突變等更具特異性。一些結直腸NEC被發現過度表達c-kit蛋白，推測c-kit突變可能發生在結直腸神經內分泌癌（CRNEC）的亞群中并作為一種在腫瘤進展過程中積累的異常分子，生長抑素類似物蘭瑞肽被發現可能對高表達c-kit蛋白的NEC有效。Digiacomo等研究得出BRAF突變可能是一種CRNEC的致癌驅動因素，Dizdar等發現只有結腸NEC存在BRAFV600E突變，導致該亞組病人的突變頻率為46.7%，此外，鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1 V600E（BRAFV600E）突變與高水平的絲裂原活化的細胞外信號調節激酶（MEK）磷酸化和晚期腫瘤顯著相關，靶向治療藥物BRAF抑制劑索拉菲尼和MEK抑制劑曲米替尼可以抑制BRAFV600E陽性的NEC生長。有研究顯示程序性死亡-1受體（PD-1）和程序性死亡配體1（PD-L1）在少數胃腸胰NENs中表達，并且該特征與疾病的演變有顯著的相關性，單克隆抗體免疫治療有望在結直腸神經內分泌腫瘤（CRNENs）中發揮療效。這些靶點的發現是治療的新希望，但還需大數據證實，已被批準用于NENs的藥物日漸增多，雖然一些藥物暫時僅用于胰腺NENs，但也將適用于CRNENs。

2.1 SSAs

生長抑素類似物（SSAs）是系統性治療分化良好、局部進展或轉移性NET的基礎。SSAs通過與g蛋白偶聯生長抑素受體（g-protein-coupling somatatin receptor，SSTRs）結合發揮作用，SSTRs分布較廣，可以調節激素分泌和腫瘤細胞增殖。長效奧曲肽可以顯著緩解癥狀、抑制腫瘤增殖作為晚期胃腸胰NENs一線基礎用藥，獲得國內外指南一線推薦。在一項前瞻性研究（PROMID研究）中，證實了長效奧曲肽的抗增殖作用，镥-177治療腸NET的3期臨床試驗（NETTER-1），試驗對象是中腸NENs病人，使用奧曲肽對晚期、不能手術或進展期延長的治療取得了陽性結果。在一項將近7年的回顧性研究中，對于不可切除的前腸或后腸NET使用SSAs治療，其療效及安全性較好，疾病控制率達75%，客觀緩解率為8.3%，且未發現嚴重不良事件發生。

2.2 靶向治療

對于不可手術或手術后出現肝臟等器官轉移的病人，靶向治療符合現在的精準醫學。mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）和受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑舒尼替尼（sunitinib）的分子靶向療法已在臨床實踐中被批準用于局部晚期和轉移性胰腺NENs。依維莫司對癌細胞有干擾其生長且抑制傳播的作用，還可以改變腫瘤微環境促進免疫。評估依維莫司治療NENs的最新臨床研究RADIANT 4顯示，該藥物既可治療肺部腫瘤，也可治療源自胃腸道的腫瘤。有研究結果表明，使用依維莫司的平均疾病進展時間為11個月，而安慰劑組為3.9個月。

靶向藥物受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑是抗血管生成藥物中的一類。索凡替尼是由我國自主研發的，更適用于我國國人的靶向藥物，其主要作用靶點是血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor-1，FGFR1），通過抑制這些受體以阻斷幫助腫瘤生長的血管生成，索凡替尼還具備免疫調節的活性，通過對集落刺激因子1受體（colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1R）調節巨噬細胞以促進對腫瘤的免疫反應。索凡替尼在我國的Ⅰ—Ⅲ期對非胰腺來源的NENs研究具有較好效果，不良反應主要是蛋白尿及高血壓，但可控制。徐建明教授在2019CSCO學術年會上回顧分析了索凡替尼的研究之路，并口頭公布了索凡替尼在中國晚期非胰腺NETs治療中療效與安全性的Ⅲ期索凡替尼（SANET-ep）臨床研究，索凡替尼用于非胰腺NETs效果顯著。

2.3 免疫治療

單克隆抗體作為腫瘤免疫治療藥已在臨床中應用，針對基于PD-1/PD-L1免疫檢查點的治療最近被批準用于不同惡性腫瘤的病人，包括黑色素瘤和小細胞肺癌及腎癌。德國的一項研究應用免疫組化方法檢測了244塊胃腸胰NENs腫瘤標本發現，高表達的PD-1與病人生存期短和病理分級高有關，PD-L1表達陽性病人生存期有縮短的可能。有研究表明，腫瘤細胞表達的PD-L1是對PD-1/PD-L1阻斷治療反應良好的最佳預測指標，有人采用免疫組化方法對116例胃腸道NETs和48例瘤周組織標本進行PD-1/PD-L1的表達分析發現，PD-1可能參與1%～8%的胃腸胰NET的腫瘤進展和預后惡化。Chauhan等總結近些年的研究發現免疫檢查點抑制劑在NENs中的臨床活性表達，雖然陽性率差異較大（5.8%～68.88%），但PD-1/PD-L1免疫治療有望用于CRNENs。

2.4 化療

在胃腸胰NENs中，化療更適用于惡性程度較高及增殖快的病人，在結直腸病人其他治療無效后考慮依托泊苷（EP）或伊立替康（IP）方案。國外相關指南推薦使用順鉑、卡鉑和依托泊苷等對外科手術后復發轉移及其他藥物治療無效的病人進行輔助治療。有轉移的病人應盡快開始化療，應在能耐受治療前進行，化療通常被認為是一種延長生存時間，保持生活質量的方法。

2.5 放射性核素治療

利用DOTATOC或DOTATATE標記的90Yttrium和177Lutetium治療結直腸NEC肝轉移獲得了陽性結果，PRRT（肽受體放射性核素療法）是利用镥-177標記的生長抑素類似物與生長激素抑制素受體的細胞結合，這些化合物能夠通過特定的途徑照射腫瘤和轉移到受體的亞型。靶向放射治療可以通過提供適當的放射劑量，以減少腫瘤體積。

3 展望

雖然結直腸神經內分泌腫瘤受到各界關注，但因缺乏臨床癥狀，疾病被發現時常處于晚期，給病人帶來經濟負擔及心理影響。正確的診斷及治療與病人的預后情況密不可分。不少研究團隊將在未來幾年內完成化療、靶向治療和免疫治療的實驗研究，到時將出現幾種新的醫療選擇和治療組合，盡管臨床前和臨床試驗的初步結果令人鼓舞，但仍需要隨機化的、大型臨床研究來提供明確循證依據，證明它們對生存質量和生存率的良性影響。