隨機生存森林模型在肺癌患者預(yù)后分析中的應(yīng)用*

李 淼 羅天娥△ 郭 強 于智凱 趙晉芳 段 燕

【提 要】 目的 應(yīng)用隨機生存森林模型探討肺癌患者預(yù)后影響因素的重要性并對預(yù)測結(jié)果進行評價。方法 對山西省某三甲醫(yī)院342例確診的肺癌患者進行隨訪研究，建立隨機生存森林模型，并與傳統(tǒng)的Cox回歸模型進行比較。結(jié)果 342例肺癌患者中226例患者發(fā)生死亡，中位生存時間為28.23月。治療方式、腫瘤大小、臨床分期等變量是影響肺癌患者預(yù)后的重要因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、病理分型、年齡是中度預(yù)測因素，并分析了變量之間的交互作用。二者的模型比較結(jié)果顯示隨機生存森林模型預(yù)測錯誤率以及預(yù)測誤差均低于Cox回歸模型。結(jié)論 隨機生存森林模型擬合效果好，可用于右刪失生存數(shù)據(jù)的分析，不但能發(fā)現(xiàn)重要的影響因素，還能發(fā)現(xiàn)變量之間的交互作用，為肺癌患者預(yù)后狀況的改善，提升生命質(zhì)量提供科學(xué)依據(jù)。

癌癥是世界范圍內(nèi)一個重大的公共衛(wèi)生問題。目前，肺癌已經(jīng)成為中國人口的主要死因，產(chǎn)生了沉重的疾病負擔(dān)[1]，且肺癌患者預(yù)后較差[2]。因此，做好肺癌患者治療后生存狀況的影響因素研究是非常必要的。目前常用傳統(tǒng)的Cox回歸模型對患者的生存預(yù)后因素進行分析，但由于模型要求滿足比例風(fēng)險(PH假定)，在實際應(yīng)用時會遇到不滿足的情形[3]，且模型不能自動識別交互作用，使其應(yīng)用受限。而隨機生存森林模型(random survival forests，RSF)沒有PH假定的限制，也可自動識別變量間交互作用[4]，目前已有一些高維生存數(shù)據(jù)方面的應(yīng)用，可提高預(yù)測性能[4-5]。本研究將RSF模型應(yīng)用于肺癌患者的臨床隨訪資料，對患者預(yù)后因子進行評估，探討因素間交互作用，并與傳統(tǒng)的Cox回歸模型的預(yù)測性能進行比較，尋找沒有太多限定，能發(fā)現(xiàn)主要的影響因素及分析因素間的復(fù)雜關(guān)系的生存分析模型，為探索肺癌患者預(yù)后的改善提供理論指導(dǎo)，為預(yù)防重大疾病，實現(xiàn)全民健康這一目標(biāo)提供科學(xué)依據(jù)。

資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于山西省某三甲醫(yī)院呼吸科，隨訪隊列人群為首次確診并住院治療的肺癌患者共342例，隨訪時間從2011年1月1至2018年12月31日，數(shù)據(jù)包含患者的一般人口學(xué)特征以及臨床資料，自變量包括：家族史、既往史、吸煙史、年齡、性別、病理分型、臨床分期、分化程度、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式、復(fù)發(fā)次數(shù)，反應(yīng)變量為生存時間和生存結(jié)局。

原理與方法

1.RSF模型

隨機生存森林(RSF)是由Ishwaran等于2008年[6]提出的一種非參數(shù)和非線性的樹集成學(xué)習(xí)方法，是隨機森林(RF)基于右刪失生存數(shù)據(jù)的擴展，與RF具有相似的特點。它是一種自適應(yīng)過程，能夠模擬非線性效應(yīng)和特征之間的復(fù)雜交互作用，這些特征使其能夠很好地適應(yīng)復(fù)雜的生存數(shù)據(jù)。在RF中，以兩種形式引入隨機化。首先是隨機抽取的自助采樣(bootstrap)樣本生成一棵樹；其次是在樹的每個節(jié)點，隨機選擇協(xié)變量的子集作為分裂的候選變量。RSF是由一組二元決策樹計算出來的，應(yīng)用bootstrap和隨機節(jié)點分裂來生長獨立決策樹，然后將所有的樹集合形成RSF。在RSF中，每棵樹由分類或拆分的節(jié)點變量組成，其中樹節(jié)點根據(jù)子節(jié)點之間的最大生存差異進行分裂。患者的生存時間和生存狀態(tài)是反應(yīng)變量，通過計算數(shù)據(jù)集中每個樣本的累積風(fēng)險函數(shù)，根據(jù)生存時間進行匯總產(chǎn)生集成死亡率的預(yù)測結(jié)果。因此，可以在不滿足PH假定條件下，從客觀角度自動評估所有變量之間的復(fù)雜影響和相互作用，并基于模型輸出的重要性值進行排序，找到有影響的協(xié)變量，同時也能降低泛化誤差。

2.RSF算法[7]

(1)通過自助采樣從原始數(shù)據(jù)中得到ntree個樣本，每個樣本平均包含63%的原始觀測數(shù)據(jù)，其余37%作為袋外數(shù)據(jù)(out-of-bag，OOB數(shù)據(jù))。自助采樣過程中通過引入隨機化，降低了集合樹的泛化誤差。生成的OOB數(shù)據(jù)用于獲得計算集成CHF的預(yù)測錯誤率。

(2)每個自助采樣樣本生長一棵生存樹。在樹的每個節(jié)點，隨機選擇mtry個變量作為候選變量，選擇使子節(jié)點間生存差異最大的候選變量作為節(jié)點進行分裂，通過對數(shù)秩(logrank)或?qū)?shù)秩得分(logrank score)分裂準則比較兩組的生存曲線，評價分裂變量和分裂點的有效性。對數(shù)秩檢驗已被證明是在比例和非比例風(fēng)險的情況下分裂生存樹的一種有效檢驗方法[8]。

詳細過程為：分裂變量和分裂點是通過隨機選擇變量x的子集和所有可能的分裂點c來建立的。選擇能使子節(jié)點之間的生存差異最大化的候選變量x*和分裂點c*。在隨機分裂方法中，考慮變量x上所有可能的分裂點。對于連續(xù)變量，采取x≤c和x>c的形式直接分裂。當(dāng)xi≤c和xi>c時，具有變量值xi的個體i將分別分配給左、右子節(jié)點。若分裂變量是分類變量，則考慮其所有水平來分組。例如一個具有4個水平的分類變量x，有兩種分組方法。第一種方法是一個水平表示一節(jié)點，其余三個水平表示另一節(jié)點；第二種方法是左右兩個節(jié)點都有兩個水平。隨著分類變量水平量的增加，可能的分裂組合數(shù)隨之增加。

(3)在終節(jié)點不少于nodesize個事件的條件下生長樹，否則樹停止生長。

(4)為每棵樹計算一個累積風(fēng)險函數(shù)(CHF)，計算其平均值為集成CHF。

(1)

式中，di，h表示在時間ti，h處的死亡人數(shù)，Si，h表示在ti，h處于風(fēng)險的人數(shù)(即期初例數(shù))。在相同的終端節(jié)點h處的個體具有相同的CHF。

每個有d維協(xié)變量Xi的個體i，屬于一個唯一的終節(jié)點h，將終節(jié)點h的CHF作為具有協(xié)變量Xi的個體i的CHF，用H(t|Xi)表示個體i的CHF，則

(2)

集成CHF見公式(3)，即CHF的平均值。

(3)

(5)利用OOB數(shù)據(jù)，計算集成CHF的預(yù)測錯誤率。預(yù)測錯誤率用C指數(shù)評估。

公式(3)表示使用所有的生存樹來估計具有協(xié)變量Xi的個體i的CHF。通過再次簡單抽取樹的平均值來獲得OOB估計值，指示變量Ii，b用于選擇要使用的樹，如果Ii，b=1表示i屬于OOB的個體，Ii，b=0表示i屬于bootstrap樣本的個體。則OOB樣本的CHF為：

(4)

預(yù)測錯誤率用C指數(shù)評估。通過比較觀察到的生存時間和整體死亡率來計算一致性指數(shù)。例如在所有組成的每一對觀測對象中，假定個體i比j有更差的預(yù)測結(jié)局，i的集成死亡率比j高，即：

(5)

若觀察到的生存時間ti>tj，則認為i和j的預(yù)測與實際觀測不一致。反之，如果觀察到i的生存時間低于j，則i和j的預(yù)測與實際觀測一致。統(tǒng)計預(yù)測正確的對數(shù)，計算其在可評價總對數(shù)中的比例，為一致性指數(shù)C，預(yù)測錯誤率為1-C。

3.模型比較評價指標(biāo)

(1)預(yù)測錯誤率

Harrell的一致性指數(shù)(C指數(shù))是衡量生存模型是否能區(qū)分高低風(fēng)險人群的指標(biāo)[6]。它不依賴于選擇一個固定的時間來評估模型，并特別考慮到個體刪失。預(yù)測錯誤率介于0到1之間，0.5意味著與隨機估計的結(jié)果一致，0值認為是預(yù)測效果最好。本文用1-C計算的錯誤率來量化Cox回歸模型和RSF模型的比較結(jié)果。

(2)預(yù)測誤差曲線

4.軟件實現(xiàn)

模型的建立與評價均通過軟件R 3.6.2實現(xiàn)：應(yīng)用survival包中的coxph()函數(shù)建立Cox回歸模型，應(yīng)用randomForestSRC包建立RSF模型，應(yīng)用pec包進行模型比較。

結(jié) 果

本研究獲得有效病例342例，中位生存時間為28.23月，226例患者發(fā)生死亡，其余116份病例至研究時間截止仍存活或未發(fā)生指定的結(jié)局事件，數(shù)據(jù)的刪失比例約占33.9%。以肺癌患者的生存時間(天)和生存結(jié)局(刪失：0；死亡：1)為應(yīng)變量，家族史(無：0；有：1)、既往史(無：0；有：1)、吸煙史(無：0；有：1)、年齡(歲)、性別(男：0；女：1)、病理分型(鱗癌：0；腺癌：1)、臨床分期(I期：1；II期：2；III期：3；IV期：4)、分化程度(中分化：0；低分化：1)、腫瘤大小(cm)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(無：0；有：1)、治療方式(非手術(shù)治療：0；手術(shù)治療：1)、復(fù)發(fā)次數(shù)(0次：0；1次：1；大于等于2次：2)12個指標(biāo)為自變量分別建立Cox回歸模型與RSF模型。

1.基本情況

342例肺癌患者的年齡平均為(59.6±9.9)歲，最小年齡29歲，最大年齡為84歲；腫瘤大小(3.85±1.89)cm，最小值為0.3cm，最大值為10.1cm；其余變量的基本信息見表1。

表1 342例肺癌患者的隨訪資料的統(tǒng)計描述

2.建立Cox回歸模型

將所有自變量納入Cox回歸模型，采用逐步回歸方法(α入=0.05，α出=0.10)進行影響因素的篩選，結(jié)果見表2。分析結(jié)果可見年齡、臨床分期、分化程度、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式與復(fù)發(fā)次數(shù)對肺癌患者預(yù)后有影響。

表2 Cox回歸模型逐步回歸分析結(jié)果

3.建立RSF模型

(1)自變量重要性分析

RSF模型很重要的一個結(jié)果為根據(jù)VIMP值進行變量重要性排序，VIMP值定義為有噪聲和無噪聲的預(yù)測誤差之間的差異[11]，用來評估各個變量在預(yù)測中所起的作用。本研究得出結(jié)論：肺癌患者的治療方式、腫瘤大小、臨床分期、復(fù)發(fā)次數(shù)是高度預(yù)測因素；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、病理分型、年齡是中度預(yù)測因素；性別、吸煙史、既往史和家族史是不重要的預(yù)測因素[6]。結(jié)果見表3。

表3 各變量重要性值

(2)自變量間交互作用的分析

在醫(yī)學(xué)研究中，疾病的發(fā)生與預(yù)后往往受到多個因素的影響，變量之間的交互作用也是非常重要的。變量間的交互作用非常復(fù)雜，通常用兩個或多個自變量的乘積即交互項來研究。交互項的存在表明某個解釋變量對應(yīng)變量的作用是以另一個解釋變量的不同取值為條件的。RSF能夠自動擬合交互作用，同時控制過擬合[6]。本文應(yīng)用RSF模型來分析肺癌患者預(yù)后影響因素之間的交互作用，部分結(jié)果見表4。

表4 交互作用分析

表4按成對交互從大到小排序，結(jié)果可見交互作用最大的兩個變量是治療方式與臨床分期，其次是治療方式與腫瘤大小，治療方式與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，之后的關(guān)聯(lián)性急劇下降。為了進一步解釋變量之間的交互關(guān)系，繪制了在不同的治療方式與臨床分期的條件下，腫瘤最大徑與生存時間之間的coplot圖，見圖2。

圖1結(jié)果可見，平滑曲線描述的是每個患者的生存曲線。以圖1選擇兩種情況的生存曲線圖來進行解釋，如臨床分期為1期，治療方式為1(手術(shù)組)，可見大多數(shù)肺癌患者的腫瘤最大徑較小，生存曲線最好，生存時間最長(見第一行第一列)，提示肺癌患者如果能早診斷、早治療，預(yù)后較好；對于臨床分期為4期，治療方式為0(非手術(shù)組)的患者存活率是最差的(見第二行第四列)；腫瘤大小不同，生存時間也不同，腫瘤大小變異范圍是0～10cm，總的來說，對于腫瘤最大徑<2cm的患者，生存時間約為1000天，而腫瘤最大徑>6cm的患者，生存時間降為500天左右。

圖1 變量的交互作用對生存時間的影響

圖2 預(yù)測誤差曲線比較

4.模型比較

Brier分數(shù)預(yù)測值越低，表明預(yù)測精度越好。根據(jù)Brier分數(shù)的預(yù)測結(jié)果繪制預(yù)測誤差曲線，見圖3。結(jié)果表明，隨著生存時間的延長，RSF模型的預(yù)測精度均優(yōu)于Cox回歸模型，即RSF模型的預(yù)測結(jié)果中個體預(yù)測值之間較為一致，且與真實值較為接近。在1500天以后，隨著生存時間的延長，兩個模型的預(yù)測誤差均上升，甚至高于K-M估計，表明二者對于生存時間較短的患者(2年以內(nèi))以及生存時間長(超過5年)的患者的預(yù)測效果均差于生存時間處于3～5年之間的患者的預(yù)測效果，對生存時間處于3～5年中間的患者的預(yù)測精度較好。

表5為兩模型一致性錯誤率的比較，總的來講RSF模型一致性錯誤率低于Cox回歸模型(除第3年)。

表5 預(yù)測錯誤率比較(%)

討 論

隨機生存森林(RSF)通過引入隨機化，應(yīng)用bootstrap和隨機節(jié)點分裂來生長獨立決策樹，將所有的樹集成形成RSF。可以防止過擬合、不受PH假定的限制，自動評估所有變量之間的復(fù)雜影響和相互作用，RSF模型不依賴于P值，可以根據(jù)數(shù)據(jù)分析變量之間的線性或非線性的關(guān)系，常用于復(fù)雜生存數(shù)據(jù)的變量篩選和預(yù)測。克服了Cox回歸遇到的一些限制。使用OOB估計來取代交叉驗證，大大減少了計算時間。

目前，關(guān)于各因素間的交互作用對疾病預(yù)后的影響分析較罕見[12]。本研究將RSF用于肺癌患者的生存分析中，確定影響預(yù)后的高度預(yù)測變量，分析了變量間的交互作用，并以可視化的形式表現(xiàn)出來，結(jié)果解釋合理。而在Cox回歸分析中分析交互時，需根據(jù)專業(yè)知識提前指定交互項，加到模型中進行分析，使分析趨向復(fù)雜[13]。

研究利用預(yù)測錯誤率和預(yù)測誤差曲線對RSF和Cox回歸模型進行比較，發(fā)現(xiàn)RSF的預(yù)測性能總的來說優(yōu)于Cox回歸。目前，RSF模型已應(yīng)用于多種臨床疾病數(shù)據(jù)，包括食管癌[14]、乳腺癌[13]以及基因組學(xué)數(shù)據(jù)[15]。將RSF與包括Cox回歸模型在內(nèi)的其他方法進行比較，均表明RSF優(yōu)于或與其他模型性能相當(dāng)[16]。由于RSF是基于隨機節(jié)點分裂來生長決策樹，本次研究變量大多為多分類變量，RSF在隨機選擇分裂點時不可避免地存在偏倚，后續(xù)基于RSF模型的優(yōu)化有待進一步研究。