雙變量響應模型在分析體質指數和年齡對心血管死亡的共同作用中的應用*

彭佳歡 張金玲 陳林利 許慧琳 李 俊 秦國友，4△

【提 要】 目的 應用雙變量響應模型分析高血壓人群中體質指數(body mass index，BMI)和年齡兩個因素對心血管死亡(cardiovascular death，CVD)的共同作用。方法 使用上海市閔行區2007-2015年高血壓患者隨訪數據，建立可加COX比例風險模型，分析BMI、年齡與CVD之間的非線性關聯以及兩變量的共同作用。結果 BMI、年齡與CVD的關聯分別呈“U”型和“J”型。不同年齡，BMI對CVD的影響略有差異。青年和老年群體的死亡風險隨BMI的增加而降低，中年群體的死亡風險與BMI的關聯略微呈“U”型。結論 雙變量響應模型是一種全面了解兩變量共同作用的有效的方法。

體質指數與心血管死亡的關聯在近些年來得到了廣泛討論。許多研究表明，BMI與CVD之間存在著非線性關聯，低重、超重或肥胖都是CVD的危險因素[1-5]。此外，年齡的效應修飾作用也受到了重視，不同年齡階段BMI對CVD的影響可能不同。有研究發現，BMI與死亡的關聯在較年輕的群體中更強，最低死亡風險對應的BMI值在老年群體中更高[1，6-7]。因此，有必要討論年齡與BMI的共同作用，以充分考慮是否應將年齡這一因素納入健康體重建議[1，8]。大部分研究采用分層分析的方法綜合考慮兩個變量對結局的影響[1，6]，但是分段處理顯然損失了數據信息。要定量分析各因素與結局之間的非線性關聯并全面了解兩因素的共同作用，需要借助更高級的統計學方法[9]。

本文運用可加COX比例風險模型(additive COX proportional hazard model)，首先建立單獨暴露響應模型分析高血壓人群中BMI、年齡對CVD的單獨作用，然后建立雙變量響應模型(bivariate response model)分析BMI和年齡對CVD的共同作用，為解決生存數據中兩變量共同作用這一問題提供了一種新的思路和實現方法。

對象與方法

1.資料來源

本研究數據來源于上海市閔行高血壓標準化管理系統，該系統記錄了上海市閔行區自2007年以來高血壓病人的健康狀況。本研究納入了2007至2015年共212394名高血壓患者。

2.研究方法

為分析各因素與CVD之間的單獨暴露-響應關系以及BMI和年齡的共同作用，分別建立暴露-響應模型和雙變量響應模型，兩種模型的建立皆可在可加COX比例風險模型中實現。可加COX比例風險模型是廣義可加模型在生存數據中的應用，由協變量平滑函數的和組成，可同時考慮非線性關聯和雙變量的共同效應，比一般線性模型或COX回歸模型有著更大的靈活性和方便性[10]。

為多角度反映BMI對CVD的影響，將BMI按WHO分類標準分為低體重(<18.5kg/m2)、正常體重(18.5～24.9kg/m2)、超重(25.0～29.9kg/m2)和肥胖(>30.0kg/m2)，結合COX回歸模型分析不同BMI類型與CVD的關聯。本研究的終點指標為發生CVD，研究因素為BMI、年齡，調整的變量包括收縮壓、舒張壓、性別、高血壓家族史、CVD家族史、中風家族史、糖尿病家族史、體育鍛煉、吸煙、飲酒以及是否伴發糖尿病。

(1)單獨暴露響應模型

為分析各因素對CVD的單獨作用，建立如下暴露-響應模型：

β1gender+β2hishp+β3hiscvd+β4hisstro+β5hisdm+β6exercise+β7smoke+β8drink+β9dm

(1)

其中，h(t，X)是在危險因素X的影響下，t時刻的風險函數，h0(t)是所有自變量為0時，t時刻的基準風險函數。針對連續型變量：BMI、age、sbp、dbp建立樣條函數，s(BMI)、s(age)、s(sbp)、s(dbp)分別表示BMI、年齡、收縮壓和舒張壓的薄板平滑函數，平滑函數的自由度皆設為4。分類變量：gender、hishp、hiscvd、hisstro、hisdm、exercise、smoke、drink、dm等直接納入模型，分別代表性別、高血壓家族史、CVD家族史、中風家族史、糖尿病家族史、體育鍛煉、吸煙、飲酒和伴發糖尿病。

(2)雙變量響應模型

為評估BMI和年齡對CVD的共同作用，加入雙變量平滑函數，建立如下雙變量曲面模型：

(2)

其中，s(BMI，age)為BMI和年齡的雙變量樣條平滑函數，自由度設為6，其他項及其自由度同模型(1)。加入雙變量平滑函數避免了人為定義變量分類，同時還可評估兩變量對結局的共同作用。BMI和年齡的共同作用不僅包括了各自的單獨作用，還包括了二者的交互作用等更為復雜的關系。而模型(1)考慮的僅是BMI、年齡各自的單獨作用，二者是簡單的相加關系。可以看出，模型(1)是模型(2)的特例。為了可視化BMI與年齡的共同作用，可據此模型畫出雙變量暴露-響應曲面圖。

3.軟件實現

整個模型的建立可用R中的“mgcv”程序包實現，其中gam函數表明建立廣義可加模型，連接函數選擇cox.ph指明建立的是可加COX比例風險模型。重要程序如下：

model1<-gam(fol_yr～s(hpage，k=4，fx=T，bs=“tp”)+s(BMI，k=4，fx=T，bs=“tp”)+s(sbp，k=4，fx=T，bs=“tp”)+s(dbp，k=4，fx=T，bs=“tp”)+gender+hishp+hiscvd+hisstro+hisdm+exercise+smoke+drink+dm，family=cox.ph(link=“identity”)，na.action=na.exclude，method=“REML”，weights=cvddeath)

plot(model1，pages=1，all.terms=TRUE)

model2<-gam(fol_yr～s(hpage，BMI，fx=T，k=6，bs=“tp”)+s(sbp，fx=T，k=4，bs=“tp”)+s(dbp，fx=T，k=4，bs=“tp”)+gender+hishp+hiscvd+hisstro+hisdm+exercise+smoke+drink+dm，family=cox.ph(link=“identity”)，na.action=na.exclude，weights=cvddeath)

vis.gam(model2，theta=30，view=c(“hpage”，“BMI”)，color=“heat”，col=NA，

cond=list(z=1)，ticktype=“detailed”，xlim=c(20，85)，ylim=c(14，40)，

xlab=“age”，ylab=“BMI”，zlab=“Linear Predictor”)

結 果

1.基本情況

隨訪年數、BMI、年齡、收縮壓和舒張壓等連續型變量的基本描述見表1。在納入的212394名高血壓患者中，有99038名男性，113356名女性，14029名患者死于CVD，平均年齡為63.26歲，BMI為14～40kg/m2。低體重、正常體重、超重和肥胖分別占61.46%、2.41%、32.29%和3.84%。21.1%的人吸煙，21.2%的人飲酒，32.2%的人從不運動。有高血壓家族史、CVD家族史、中風家族史、糖尿病家族史、伴發糖尿病的人分別占43.3%、2.7%、2.8%、5.6%、17.6%。

表1 連續型變量的統計描述

2.可加COX比例風險模型分析結果

(1)單獨暴露響應模型

年齡、BMI單獨作用的暴露-響應曲線如圖1所示。可以看出，年齡和BMI均非線性地影響著CVD，平滑項皆有統計學意義(P均<0.001)。年齡與CVD的關聯呈“J”型，最低死亡風險出現在40～45歲，45歲后死亡風險隨年齡的增加而增加。BMI與CVD的關聯呈“U”型，波谷在25kg/m2左右。結合COX回歸模型，BMI與CVD的關聯呈現出低體重(HR=1.42，P<0.001)和肥胖(HR=1.10，P=0.043)增加CVD風險，而超重(HR=0.96，P=0.048)是CVD保護因素的結果。

圖1 年齡，BMI單獨作用的暴露-響應曲線

(2)雙變量響應模型

BMI與年齡共同作用的暴露-響應曲面圖如圖2所示。圖2的(1)、(2)、(3)分別展現了三個角度的曲面圖。由(1)可得，同一BMI下，死亡風險隨年齡的增加而增加。由(2)可知，在青年(20～44歲)和老年階段(60～85歲)，同一年齡下死亡風險隨BMI的增加而降低，低重比超重或肥胖有著更高的死亡風險。結合(2)、(3)可以發現，在中年階段(45～59歲)，對于同一年齡，BMI與CVD的關聯略微呈“U”型。總之，不同年齡BMI帶來的死亡風險略有差異，三維曲面圖全面反映了隨年齡變化，BMI對CVD作用的變化。

圖2 BMI與年齡共同作用的暴露-響應曲面圖

討 論

本研究運用可加COX比例風險模型，探索了高血壓人群中BMI和年齡與CVD的關聯。結果發現，高血壓人群中BMI與CVD的關聯呈“U”型，最低死亡風險出現在25kg/m2左右，對高血壓人群來說，低體重和肥胖都會增加CVD風險，但輕微超重或許不會增加死亡風險，該結果同之前的研究結果一致[12]。

本研究發現，不同年齡，BMI所帶來的死亡風險存在差異。在青年(20～44歲)和老年階段(60～85歲)，死亡風險隨BMI的增加而降低，低重比超重或肥胖有著更高的死亡風險，青年和老年高血壓人群應更加注重防止出現低體重。而中年階段(45～59歲)，BMI與死亡風險的關聯略微呈“U”型，中年高血壓人群應注重保持在正常體質指數之內。雙變量暴露-響應曲面圖全面展現了BMI與年齡兩因素間的相互影響，綜合考慮了兩個因素對CVD的作用。目前有關高血壓人群中年齡對BMI與CVD關聯的效應修飾作用的研究很少。有一研究采用分層分析的方法在這方面進行了討論，對年齡分層后發現，40～60歲與60歲以上的人群中BMI與CVD的“U”型關聯仍保留，故認為年齡沒有顯著的效應修飾作用[11]。本文應用的雙變量響應模型不對數值變量做人為的分段處理，充分利用了數據信息，在同時考慮兩變量與結局的非線性關聯方面有著獨特的優勢。

本研究存在一些局限性。首先，我們沒有控制反向的因果效應，慢性疾病、吸煙、飲酒等存在影響BMI的可能[12]，本研究數據中有21.1%的高血壓患者吸煙。研究表明，吸煙與低BMI和高死亡率有關，超重和死亡率之間的聯系在包含吸煙者的研究中會減弱[13-14]，這或可解釋本文結果表現出的“U”型不明顯即超重和肥胖風險較弱的現象。其次，值得注意的是，雙變量暴露-響應曲面圖的Z軸并非直接的死亡風險HR，由于本文重在介紹這一模型在分析共同作用中的應用，故沒有進一步計算HR。

綜上，本文運用可加COX比例風險模型，分析了各影響因素與CVD之間的非線性關聯，并建立雙變量響應模型探索了BMI和年齡兩因素對CVD的共同效應。青年和老年高血壓人群應更加注重防止出現低體重，中年高血壓人群應注重保持在正常體質指數之內。