貝葉斯預測概率二階段設計與Simon二階段設計的比較

東南大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系(210009) 劉癸壬 李太順 黃子陽 劉 沛

【提 要】 目的 介紹貝葉斯預測概率二階段設計原理和方法，并比較其與經典Simon二階段設計的優缺點和實用價值。方法 在闡述貝葉斯預測概率二階段設計原理的基礎上，給出其設計方法。通過對設計參數的敏感性分析，說明影響貝葉斯預測概率二階段設計的主要因素。通過三項臨床研究實例比較貝葉斯預測概率二階段設計和Simon二階段設計在實際應用中的優缺點。結果 貝葉斯預測概率二階段設計可以在預定總樣本量的條件下，自由確定期中分析的樣本量；可通過平衡兩階段的樣本量，提高其總樣本量分配的合理性；通過靈活調整設計參數，在犧牲早期終止概率的條件下，可獲得比Simon二階段設計更高的檢驗效能，這一特性對一些創新藥的早期研發具有實際意義。但貝葉斯預測概率設計的計算和參數設置明顯復雜于Simon設計。結論 貝葉斯預測概率二階段設計與Simon二階段設計各有其適用場景及優缺點，應根據實際情況合理選擇。

在抗腫瘤創新藥的早期研發階段，由于對藥物療效和不良反應知之甚少，試驗常采用多階段設計，以便在發現某試驗組療效未達到預期效果時，盡可能早地終止該試驗組的研究[1]。在基于頻率統計框架下的多階段設計中[2-5]，Simon二階段設計是應用最為廣泛的方法。然而，考慮到臨床試驗單位受試者實際納入能力等因素，有時研究者需要定制樣本量模式[6-8]，因此限制了Simon二階段設計的應用。隨著計算機技術的發展，基于計算密集型的貝葉斯統計得到了長足發展，因其可充分利用藥物的先驗信息和臨床試驗過程中積累的數據，使其在早期臨床試驗中更具“適應性”，從而被認為是早期臨床試驗的理想方法[7]。最近，Chen等人[8]在預先確定樣本量約束下提出的貝葉斯預測概率二階段設計，允許在期中分析階段靈活使用樣本量，并通過調整設計參數，可有效控制I類錯誤和II類錯誤。本研究在分析貝葉斯預測概率二階段設計與Simon二階段設計原理基礎上，對兩種方法進行比較，并使用臨床實例論證兩種方法的優缺點和實用價值。

原理方法

Ⅱ期臨床試驗結果常為二分類數據，其設計目標是通過檢驗假設H0：p≤p0和H1：p≥p1評估試驗藥物的真實有效率p。其中p0表示對照藥物的有效率，p1表示試驗藥物的預期有效率。記受試者的反應是有效率為p的二分類隨機變量，b(x；n，p)表示n個受試者中恰好有x個有效的概率；B(r；n，p)表示n個受試者中至多有r例有效的累積概率，則

(1)

(2)

1.Simon二階段設計

記n1代表第一階段試驗人數，n2代表第二階段試驗人數，總樣本量N=n1+n2，r1和r分別代表第一和第二階段相應的臨界值。按Simon二階段設計，在第一階段試驗的n1個受試者中，若療效陽性反應數≤r1，則試驗因無效而在第一階段終止；否則，另外n2個受試者進入第二階段，若在N個受試者中療效陽性反應數≤r，則試驗因無效在第二階段終止；否則，認為試驗藥可能有效，推薦進入下一試驗。

試驗在第一階段早期終止的概率(probability of early termination after the first stage，PET1)定義為：

(3)

試驗在第二階段終止的概率PET2為：

(4)

試驗(在第一階段或第二階段)被終止的總概率為：

PET=PET1+PET2

(5)

期望樣本量(expected sample size，EN)為：

EN=n1+(1-PET1)n2

(6)

在給定p0、p1、α和β條件下，找到所有滿足PET(p0)≥1-α且PET(p1)≤1-β的(r1，n1，r，N)。當p=p0時使期望樣本量EN最小，得到最優化設計(optimal design)；當最大樣本量N最小時，得到極小極大設計(minimax design)。

2.貝葉斯預測概率二階段設計

(1)選擇先驗分布

假設試驗藥物真實有效率的先驗分布π(p)服從貝塔分布Beta(a，b)，參數a和b的值代表了先驗有響應和無響應的數量，因此a+b可被認為是先驗精度的度量，兩者的和越大，先驗包含的信息越多。當缺乏可利用的先驗信息或不希望先驗信息影響試驗結果時，可選用無信息先驗Beta(1，1)，該先驗等同于均勻先驗Uniform(0，1)。

(2)建立假設和確定樣本量

為評價試驗藥物的真實有效率p，建立無效假設H0：p≤p0和備擇假設H1：p≥p1，若第一階段試驗人數n1，第二階段試驗人數n2，則總樣本量n=n1+n2。

(3)根據后驗概率確定治療效果和總樣本量下最小療效陽性反應數

假定總樣本量n個受試者中，具有療效陽性反應的人數k服從二項分布Binomial(n，p)，則k的似然函數為

Lk(p)∝pk×(1-p)n-k

(7)

通過Beta(a，b)先驗和二項似然函數(公式(7))的共軛，其有效率p的后驗分布仍為貝塔分布，

p|k～Beta(a+k，b+n-k)

(8)

定義后驗概率大于閾值δ，即P(p>p0|k)>δ宣布藥物有效，

(9)

其中B(a，b)是Beta函數。則在總樣本量n下最小療效陽性反應數k將通過下式計算，

(10)

(4)計算早期終止預測概率

令第一階段n1個受試者中療效陽性反應數為x，x=0，1，…，min(k，n1)，則未來潛在n2名受試者中療效陽性反應數大于等于k-x的預測概率為

P(X≥k-x|n2，a+x，b+(n1-x))

(11)

(5)構造試驗停止規則

貝葉斯預測概率值越大說明基于當前數據在試驗結束得出治療有效的可能性越大，反之預測概率值越小提示得出治療無效的可能性越大。在II期臨床試驗中，通常允許因無效而早期終止試驗，而不是因為有效終止試驗。因為如果治療有效，為讓更多患者接受治療，沒有理由提前停止試驗，另外治療更多患者直到達到設計的最大樣本量也可以提高藥物有效率估計的準確性。因此，可以通過在預測概率上引入截止值γ定義無效停止規則，如果預測概率<γ則停止試驗，拒絕備擇假設。通過貝塔-二項分布，可以計算第一階段停止邊界臨界值k1。即

W=γ-P(X≥k-x|n2，a+x，b+n1-x)>0

(12)

(6)評估設計的操作特征

①試驗終止概率：對于貝葉斯預測概率二階段設計，令k1和k-1分別代表第一和第二階段療效陽性反應數的臨界值，則試驗在第一階段被早期終止概率(PET1)和第二階段被終止概率(PET2)分別為：

(13)

(14)

②I類錯誤(α)：當藥物真實響應率為p0時，接受治療有效的概率。I類錯誤為1減去試驗被早期終止概率PET1(p0)與第二階段被終止概率PET2(p0)的和。

α=1-(PET1(p0)+PET2(p0))

(15)

③檢驗效能(power)：當藥物真實響應率為p1時，接受治療有效的概率。檢驗效能為1減去試驗被早期終止概率PET1(p1)與第二階段被終止概率PET2(p1)的和。

power=1-(PET1(p1)+PET2(p1))

(16)

④期望樣本量(EN)：表示在p0，p1，α，β相同的條件下，重復試驗所需要的平均樣本含量。

EN=n1+(1-PET1)n2

(17)

設計參數敏感性分析

影響貝葉斯預測概率二階段設計的主要參數有：后驗概率閾值δ、預測概率截止值γ和先驗信息取值。在設計過程中，通過改變δ、γ和先驗分布，可以靈活調整試驗設計停止臨界值，以達到控制I類錯誤和獲得既定檢驗效能的設計目的。這一特性是此方法具有靈活性的原理所在。以n1=n2=20，p0=0.3，p1=0.5的二階段設計為例進行敏感性分析，其中PET1和EN分別代表當p=p0時的早期終止概率和期望樣本量，結果如下：

1.后驗概率閾值δ：由表1知，當后驗概率閾值從0.80增加到0.99時，I類錯誤從0.18下降到0.01，檢驗效能從0.95下降到0.66，PET1從0.42增加到0.77，EN從31.67減小到24.55。提示δ對I類錯誤、檢驗效能、PET1和EN均有較大影響，較高的閾值需要更多的療效陽性反應數來聲稱藥物有效，并導致較低的檢驗效能。

表1 后驗概率閾值對設計性能的影響

2.預測概率截止值γ：由表2知，當預測概率截止值從0.01增加到0.50，I類錯誤從0.06下降到0.04，檢驗效能從0.87下降到0.71；PET1從0.24增加到0.89，EN從35.25減小到22.27。提示γ對PET1和EN影響較大，對檢驗效能影響適中，對I類錯誤影響較小；較高的截止值要求第一階段有更多的療效陽性反應數，并導致盡早終止試驗。

表2 預測概率閾值對設計性能的影響

3.先驗分布：根據二項分布的共軛分布為Beta(a，b)的原理，分別取a=1，b=1代表陽性率在(0，1)均勻分布下的無信息先驗；取a=0.3，b=0.7代表p0=0.3下的弱先驗信息(相當于提供了1個觀察對象的信息)；取a=3，b=7代表中度先驗信息(相當于提供了10個觀察對象的信息)；取a=9，b=21代表強先驗信息(相當于提供了30個觀察對象的信息)。p1=0.5(樂觀)下的先驗選擇原理與p0類似，取a=0.5，b=0.5代表p0=0.5下的弱先驗信息；取a=5，b=5代表中度先驗信息；取a=15，b=15代表強先驗信息。

由表3知，在δ=0.95，γ=0.10情況下，當p0=0.3時，隨著a+b的增加，I類錯誤從0.03下降到0.01，檢驗效能從0.77下降到0.61；PET1從0.61增加到0.89，EN從27.84減小到22.27。提示隨著悲觀先驗信息量增大，試驗設計I類錯誤和檢驗效能逐漸減小，此時試驗很容易早期終止，期望樣本量較小。當p1=0.5時，隨著a+b的增加，I類錯誤從0.06增加到0.42，檢驗效能從0.85增加到0.99；PET1從0.61下降到0.04，EN從27.84增加到39.29。提示隨著樂觀先驗信息量增大，試驗設計檢驗效能和I類錯誤逐漸增加，此時試驗不容易早期終止，期望樣本量較大。在δ=0.95，γ=0.30情況下，也有類似結果。結果表明，當兩個貝塔先驗參數a和b的和增加時，會支配設計性能結果。

表3 Beta先驗對設計性能的影響

對于上述二階段設計，若研究人員的預期I類錯誤為0.05，檢驗效能為0.80，為避免先驗信息影響試驗結果取Beta(1，1)，通過選擇δ=0.95，γ=0.10，盡管此時I類錯誤為0.06，但具有更高的檢驗效能(0.85)，PET1=0.61，EN=27.84。若研究人員希望試驗具有較高的早期終止概率，通過選擇δ=0.95，γ=0.30，此時I類錯誤為0.05，檢驗效能為0.80，EN=24.55，PET1從0.61提高到0.77(表3)。

實例分析

實例1：該II期臨床試驗旨在評估蛋白結合型紫杉醇/吉西他濱治療轉移性胰腺癌的療效[9]。主要終點是蛋白結合型紫杉醇/吉西他濱治療方案的客觀緩解率(ORR)。目前，單獨使用吉西他濱治療的ORR(p0)大約為0.07。預期新治療方案的ORR為0.19(p1)。在α=0.05，1-β=0.90的約束條件下，試驗采用Simon最優化二階段設計，計劃總入組82名受試者。若采用貝葉斯預測概率二階段設計，計劃兩階段各入組41名受試者。

實例2：該II期臨床試驗旨在評估吉西他濱聯合西羅莫司治療晚期骨肉瘤患者療效[10]。主要終點為4個月時的無進展生存率(PFSR)。該研究無效假設的p0=0.20，備擇假設的p1=0.40。在α=0.05，1-β=0.80的約束條件下，試驗采用Simon極小極大二階段設計，計劃總入組33名受試者。若采用貝葉斯預測概率二階段設計，計劃兩階段各入組17名受試者。

實例3：該II期臨床試驗旨在評估表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)對晚期卵巢癌患者維持治療的有效性和安全性[11]。主要終點為一線化療完全緩解18個月后無復發率。該研究無效假設的p0=0.40，備擇假設的p1=0.60。在α=0.05，1-β=0.80的約束條件下，試驗采用Simon最優化二階段設計，計劃總入組46名受試者。若采用貝葉斯預測概率二階段設計，計劃兩階段各入組23名受試者。

上述三項實例研究貝葉斯預測概率二階段設計先驗均取Beta(1，1)，搜索選取的關鍵參數均為δ=0.95，γ=0.10。貝葉斯預測概率二階段設計與Simon二階段設計結果比較如表4。

表4 貝葉斯預測概率二階段設計與Simon二階段設計結果比較

由表4知，三項臨床實例研究Simon方法的最優化設計和極小極大設計都無法在兩階段給出均衡樣本，貝葉斯預測概率二階段設計與實際臨床研究所選取的Simon二階段設計結果具有相同或相近的總樣本量，兩階段樣本均衡，總樣本量下的無效停止臨界值相同。三項實例研究的貝葉斯預測概率二階段設計與Simon二階段設計兩種方法I類錯誤相近，但檢驗效能更加顯著，早期終止概率較小，期望樣本量偏大。

討 論

Simon二階段設計雖然是目前II期臨床試驗應用較多的方法，但Simon最優化設計和Simon極小極大設計都不能平衡兩個階段樣本量，有時兩種方法給出的總樣本量懸殊較大。研究發現，最優化設計通常在不到總樣本量50%的情況下提前進行期中分析；Simon極小極大設計則傾向于在后期使用50%以上的總樣本量進行期中分析[6]。當第一階段與第二階段的樣本數量之比(n1：n2)顯著小于1時，如果早期終止試驗，第一階段較少樣本量積累的數據信息有限，可能不能充分代表目標人群。相反，當n1：n2顯著大于1時，二階段設計可節省的潛在樣本量就很小[13]。Jung等人[12]提出了一種圖形化方法尋找比極小極大設計或最優化設計更有利的折衷設計。Ye等人[13]提出了一種保持總樣本量與Simon設計相當的平衡二階段設計。Lee和Liu開發了一種連續監測的貝葉斯預測概率設計[14]，可以針對任意入組隊列大小和任何期中時間進行監測。然而，在實際工作中，出于臨床研究中心實際招募患者能力和速度的考慮，有時需要預先確定試驗的總樣本量[7-8]，以上方法均不能解決此類問題。

本研究提出的預測概率二階段設計可以在預定總樣本量的條件下，自由確定期中分析時的樣本量，特別是可通過平衡兩階段的樣本量，提高其統計效能和總樣本量分配的合理性。在實際操作中，除了根據臨床研究中心招募能力與速度等實際情況確定總樣本量外，通常可參考Simon二階段設計給出的總樣本大小確定其總樣本量，這樣一則為合理確定總樣本量提供了方法學參考，使其容易被習慣于使用傳統設計的臨床試驗工作者接受；另一方面，也為貝葉斯預測概率二階段設計和Simon二階段設計的合理比較提供了基礎。根據無信息或弱信息先驗相較于強信息先驗對試驗設計性能影響較小的靈敏度分析結果(表3)，我們建議，在目前的實際應用中，若沒有良好的先驗信息做支持而采用無信息先驗，在預定總樣本量時，貝葉斯預測概率方法的總樣本量應不少于Simon極小極大設計的總樣本含量。

從設計效果看，當Simon二階段設計的兩種方法給出不同樣本量的非平衡設計時，貝葉斯預測概率二階段設計可以在極小極大設計或最優化設計相同或相近的總樣本量條件下，設置兩階段平衡樣本，并可控制與Simon二階段設計相近的I類錯誤。本研究的三項臨床試驗實例提示，貝葉斯預測概率二階段設計在犧牲早期終止概率的條件下，獲得了比Simon二階段設計更高的檢驗效能(表4)。在某些情況下，這一結果具有重要的臨床意義，因為在早期臨床試驗中，提高檢驗效能(控制II類錯誤)比控制I類錯誤常常更有實際意義。因為研究者寧愿冒誤判的風險(在后續研究中仍可糾正)，而不愿意漏掉可能有效的試驗藥物。通過調整減小預測概率截止值γ以增加檢驗效能，貝葉斯預測概率二階段設計早期終止概率比Simon二階段設計更為保守，期望樣本量較大(表4)，也體現了設計者的上述考慮。貝葉斯預測概率在設計上的這一靈活特性為在樣本量有限的條件下全部利用現有的樣本數據，在需要保守終止試驗(通過降低早期終止試驗概率而提高把握度)方面提供了一種可行的方法，這對目前精準醫學研究中某些靶向藥物的初篩具有現實意義，因為在此類創新性設計中，在具有可利用的樣本量條件下，并不希望過早終止試驗，以免漏掉一些有希望的靶點藥物。

通過進一步調整增加預測概率截止值γ，貝葉斯預測概率法可在適當降低檢驗效能的基礎上提高早期終止概率。例如p0=0.20，p1=0.40的實例2試驗設計，當預測概率截止值γ從0.10增加到0.20時，該設計得r1/n1=4/17，r/N=10/34，α=0.05，power=0.81，PET1=0.76，EN=21.11。此時貝葉斯預測概率二階段設計I類錯誤和檢驗效能與Simon兩種設計方法相當，早期終止概率更高，期望樣本量比極小極大設計更小(表4)。實際上，特定的停止標準通常是每個試驗所獨有的，包括倫理和臨床實際考慮，如患者的風險/利益、可用資源、機會成本和總體檢驗效能等[15]。因此貝葉斯預測概率二階段設計高度靈活的優勢為實現試驗獨有的操作特征提供了選擇。

盡管該貝葉斯預測概率法具有高度靈活的特點，但該法在確定后驗概率閾值和預測概率截止值時具有一定的主觀性，按照貝葉斯臨床試驗設計要求，這些參數的制定需要研究者和統計者共同商討并需要和臨床試驗監管者進行事先溝通；加之貝葉斯預測概率設計的計算明顯復雜于Simon設計，因此貝葉斯預測概率二階段設計對臨床試驗研究者提出了更高要求。我們認為，貝葉斯預測概率二階段設計與Simon二階段設計各有其適用場景及優缺點，應根據實際情況合理選擇。