有機電致發光二極管在生物醫學中的應用進展

郭 璇，李步洪

（福建師范大學，醫學光電科學與技術教育部重點實驗室，福建省光子技術重點實驗室，福州 350007）

有機電致發光二極管（organic light-emitting diode，OLED）是利用功能化的有機材料，在外加電壓下實現載流子遷移和復合發光的半導體器件［1］。自Tang和Vanslyke［2］首次通過蒸鍍熒光材料成功制備OLED以來，有機材料、器件結構和制備工藝已得到顯著改進。采用磷光材料和光萃取結構的基板，器件外量子效率（external quantum efficiency，EQE）由最初的1%提升到30%以上。在此基礎上，如果采用具有水平取向的發光材料和低折射率電極，器件EQE將超過60%［3］。除了熱蒸鍍法，OLED還可以采用溶液法以旋涂、刮涂和噴墨打印等方式實現大規模制備，大大降低器件成本［4］。

OLED所用小分子和聚合物等有機材料在成膜時形成無定形的結構［5］，在反復彎曲折疊過程中不易被破壞，且功能層厚度僅為百納米，因此OLED突出的優點是用于制備柔性器件。由于器件表面彎曲應變與厚度成正比、與曲率半徑成反比，在應變許可的范圍內，器件越薄彎曲曲率越大。White等［6］基于聚對苯二甲酸乙二醇酯（polyethylene terephthalate，PET）柔性基板成功制備厚度僅2 μm的柔性器件，器件曲率半徑小至10 μm，在揉皺、扭曲后仍能正常工作。Choi等［7］使用聚萘二甲酸乙二醇酯纖維編織成柔性基板，替代PET制備OLED，基板可動纖維和波浪狀結構分散器件內的機械應力，使器件的柔韌性更高，在反復彎曲中更不易損壞。Yin等［8］將OLED黏附于彈性基板，經預拉伸處理，器件長度可延展至初始長度的2倍。

OLED擁有連續平整的發光層，能實現均勻輻照，且基于柔性基板的器件重量小于1 g，其作為一種輕薄、柔性面光源在生物醫學領域的應用正在快速發展。可穿戴OLED醫療光電產品不受地點和時間限制，為患處提供貼合組織表面且均勻的光照。如封裝后的OLED作為治療或刺激光源長期置于體內［9］，或作為傳感器的光源整合在繃帶內用于監測傷口愈合過程［10］。本文將從光動力療法（photodynamic therapy，PDT）、光電容積脈搏監測、光吸收式血氧監測、光遺傳學和光生物調制5個方面介紹OLED在生物醫學領域的應用進展。

1 PDT

PDT是一種聯合利用光敏劑、光和氧分子，通過光動力反應選擇性地治療惡性病變和良性病變等疾病的靶向療法［11］。光源作為PDT中的三大關鍵要素之一，其發射光譜與光敏劑吸收光譜的匹配程度、光功率密度和光劑量直接決定其療效［12］。OLED發射波長分布在可見光及800～1 000 nm的近紅外波段［13］，覆蓋常用光敏劑600～700 nm的多重吸收峰［14］。可穿戴式OLED面光源產生貼合患處的均勻輻照，便于調節功率密度和輻照時長。相比價格昂貴、體積龐大的固體激光器，OLED作為治療光源更輕便靈活［15-16］；相比同為便攜式光源的無機發光二極管（light-emitting diode，LED），OLED能有效散熱，減小器件內高電流密度導致的局部升溫，無需搭配使用棱鏡、擴散板、光纖織物即可產生均勻輻照［17］。輕便、可穿戴OLED已成為PDT的新型光源［18］。

表1列舉了OLED在PDT中的應用。Lian等［19］制備帶有微腔效應的器件，如圖1a所示，通過改變空穴傳輸層（hole transport layer，HTL）厚度，在669～737 nm范圍內調控器件發光峰，以匹配具有不同吸收光譜的光敏劑。選擇亞甲基藍（methylene blue，MB）作為光敏劑，基于柔性OLED的PDT殺死超過99%的金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）。如圖1b所示，Jeon等［20］制備了柔性并聯疊層式OLED，器件發光峰位于660 nm，在35 mW/cm2的功率密度下可穩定運行100 h，器件的最大功率密度超過100 mW/cm2，具有實用價值。配合氟硼二吡咯（boron dipyrromethene，BODIPY）作為光敏劑，基于該器件的PDT能有效減少黑素瘤細胞活力。Guo等［21］將發光波長為626 nm的OLED應用于治療患有膠質母細胞瘤的小鼠，選用5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，ALA）作為光敏劑，輻照光源功率密度為3 mW/cm2，經過3.7 h治療，治療組小鼠的平均壽命（40.5 d）明顯長于未接受治療的對照組（26.0 d）。Attili等［22］將OLED應用于非黑色素瘤皮膚癌的治療，患處經表面清理后敷上ALA軟膏，待藥物滲透后實施功率密度為5 mW/cm2、時長為3 h的紅光照射，該治療過程大大減輕了傳統PDT的疼痛感，且約60%的患者在1年后回訪中沒有復發。

圖1 用于PDT的OLEDFig.1 OLED for PDT

表1 OLED在光動力療法中的應用Tab.1 OLED for PDT

2 光電容積脈搏波監測

非侵入性傳感器被廣泛應用于患者的健康檢測，其中全天候監測的穿戴器件長期提供患者的生理信息，對患者的術后恢復以及精神系統疾病、藥物成癮的治愈十分重要［23-25］。脈搏信號作為常用醫學信號，是血管內血流量隨心臟搏動呈現周期性變化的體現。由于血液組織對入射光的吸收隨血流量變化，心動周期可以通過使用光電探測器非侵入地測量經血液組織作用的入射光推斷得到，測得的周期性變化光能曲線，被稱為光電容積脈搏波（photoplethysmography，PPG）。如圖2a和2b所示，PPG測量方式分為測量光源發出后透過組織的光（透射式測量）和經組織反射的光（反射式測量）［26］。

由于人體表面多為曲面，相比于剛性的無機LED監測器件，基于OLED和有機光電二極管（organic photodiode，OPD）的柔性反射式器件具有貼合皮膚表面、佩戴舒適、低功耗和適用于身體各處等優點，有利于減小周圍環境變化和器件相對于皮膚組織位移對PPG信號的影響，實現全天候穩定醫學信號監測［10］。如圖2c所示，Elsamnah等［27］制備由環形OLED包圍圓形OPD和環形OPD包圍圓形OLED的兩種反射式脈搏探測器，用于監測手指、手腕、前臂和前額等部位的脈搏信號，其中基于圓形OLED的器件最低功耗僅0.1 mW。該研究組在后續試驗中進一步優化器件結構，如圖2d所示，調整中心圓形OLED面積和OLED與OPD的間距后，器件最低功耗僅8 μW，有望降低全天候脈搏計對電池容量的要求［28］。

圖2 基于OLED的脈搏計Fig.2 OLED-based pulse meter

3 光吸收式血氧監測

血液中存在氧合血紅蛋白（oxyhemoglobin，HbO2）和脫氧血紅蛋白（deoxyhemoglobin，Hb）。血氧飽和度為HbO2占總血紅蛋白的比例，直接表征個體的身體健康狀況，對血氧的持續監測有望得到與其他癥狀或身體狀況間的潛在關聯［29］。光吸收式血氧儀工作原理與PPG測量類似，由光電二極管測得經血液組織作用的光強，計算經皮血氧飽和度（peripheral oxygen saturation，SpO2）［30］。由于 HbO2和Hb的消光系數曲線在可見光至近紅外波段有較大區別，測量兩個不同波段的信號光即可計算SpO2。根據HbO2和Hb的消光系數在不同波長下的比值，人們通常選擇綠光和紅光，或者是紅光和紅外光光源用于血氧監測儀。

柔性OLED血氧儀貼合皮膚表面，有效減少環境光的工頻干擾和測量部位相對位移導致的混頻運動干擾，達到了與商用激光多普勒血流儀相當的精確度，同時更不容易受肢體運動和體表曲率所影響［31］。優化OLED血氧監測儀（圖3），包括器件結構的設計［32-33］、快速的器件制備［34-35］以及長時間穿戴的柔性器件［36-37］等成為未來的重要研究方向。Lee等［33］將血氧儀中的OPD設計成8字形，兩個圓環分別包圍紅光和綠光的OLED，僅消耗數十微瓦的電功率即可完成身體各處血氧含量的測量。Han等［35］采用刮涂法同時制備兩種不同顏色的聚合物OLED，加快了整體器件的制備效率。Yokota等［37］成功制備厚度僅3 μm的柔性器件，像皮膚一樣貼合手背和臉頰等不同部位，并在同一基板上制備柔性血氧監測儀和柔性顯示器，有望同步顯示監測結果。除了單點血氧監測，復數OLED光源及光電探測器共同組成的大面積柔性血氧儀陣列提供的皮膚表面血氧分布圖，在定量評估組織損傷和監測皮膚移植后的恢復過程中具有潛在的應用［38］。

圖3 基于OLED的血氧監測儀［32］Fig.3 OLED-based oximeter［32］

4 光遺傳學

光遺傳學是利用光對特定轉基因細胞進行刺激，通過人為地激發、抑制或者控制信號傳導途徑對細胞進行調控［39］，有助于對抑郁癥等精神或神經疾病開展深入研究和有效治療［40-41］。在光遺傳學刺激光源的選取中，得益于快速開關、器件輕薄等優點，OLED成為除鹵素燈、激光和無機LED外的新型光源［42-43］。

OLED光遺傳學細胞試驗包括：使用陽離子指示劑［44］、微電極陣列［45］和膜片鉗［46］等手段研究光敏基因表達的目標神經元在光照下跨膜電位去極化過程；使用OLED陣列控制綠藻運動［47-48］。Morton等［44］對引入鈣指示劑CheRiff的神經元施加OLED藍光照射，神經元去極化后指示劑的紅色熒光顯著增強。如圖4所示，Matarèse等［46］使用頻率為10 kHz的方波信號驅動的OLED激活神經元細胞ChrimsonR視蛋白表達，利用膜片鉗成功測量光激發與細胞動作電位間毫秒量級的時間差。Steude等［49］制備單個器件僅6 μm×9 μm、共320×720個獨立操作的藍光OLED陣列，高分辨OLED陣列通過點亮個別像素點激活單個通道視紫紅質蛋白-2（channelrhodopsin-2，ChR2）表達的人胚腎細胞。同時，他們還利用該OLED陣列驗證了通道視紫紅質蛋白表達的萊茵衣藻的趨光性，實現了對綠藻運動的控制［50］。

圖4 同步光激發與膜片鉗記錄示意圖［46］Fig.4 Schematic diagram of simultaneous photo-stimulation and patch-clamp recordings［46］

OLED光遺傳學活體試驗為：對轉入ChR2的轉基因果蠅幼蟲［51-53］和小鼠［45，54］等活體動物施加光刺激，在激發目標神經元的動作電位后，觀察、記錄并分析試驗動物的反應，建立光刺激與特定反應間的聯系。Morton等［52］制備藍、綠、橙三色OLED，激發ChR2(H134R)第三齡轉基因果蠅幼蟲體內神經元的動作電位（圖5a），在藍、綠、橙光分別刺激下，果蠅幼蟲肌肉收縮程度與ChR2(H134R) 響應光譜一致。Murawski等［53］制備一列寬度和間距均僅為100 μm的藍光OLED，如圖5b所示，單個器件光照寬度小于果蠅幼蟲的單個腹部節寬度，實現了對CsChrimson、GtACR2轉基因果蠅幼蟲單個腹部節的控制，通過依次點亮OLED列上相鄰各器件控制果蠅幼蟲爬行過程。Kim等［54］制備厚度僅2 μm的柔性藍光OLED，貼附在W-TChR2V4轉基因鼠的股薄肌表面，控制小鼠后肢發生與刺激光頻率一致的顫動。同時，該研究組發現由于OLED具有超薄和非磁性的特點，在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）過程中不造成偽影，將OLED與MRI共同使用，有望深入研究腦部神經組織在光刺激下的響應。現階段光遺傳學試驗多采用藍光OLED作為刺激光源，為增加刺激光在生物組織內的穿透深度和減小光誘導細胞損傷，應采用Chrimson和嗜鹽細菌視紫紅質蛋白等吸收峰波長較長的光敏蛋白，或上轉換納米粒子輔助的光遺傳學系統，以黃光至近紅外光OLED作為光源開展光遺傳學試驗［55］。

圖5 基于OLED的光遺傳學及所用器件Fig.5 OLED-based optogenetics and photographs of OLED

5 光生物調制

光與細胞內的單種或多種發色團相互作用，可以激活或抑制細胞功能，如紅光或近紅外光對線粒體呼吸鏈末端酶的激活導致腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）產量增加、細胞代謝活化和增殖［56］。660 nm波長的輻照有助于加速糖尿病患者傷口纖維原細胞的增殖、擴散和遷移等愈合過程［57］。由于OLED輕薄、柔性的優點，將集成有紅光OLED和柔性電池的貼片或繃帶貼附于傷口表面，提供均勻的紅光輻照以加速傷口愈合，已經成為光生物調制器件（photobiomodulation，PBM）的新興研究方向［58］。

表2列舉了基于OLED的傷口治療PBM。Jeon等［59］制備帶有紅光OLED的PBM貼片，器件重量僅0.82 g，厚度僅676 μm，在初始功率密度超過6.4 mW/cm2的情況下，器件連續工作300 h，功率密度下降僅70%。經過5 mW/cm2的紅光照射10 min后，人類纖維母細胞在24 h培養內相對于未經照射的對照組出現明顯的細胞遷移。如圖6所示，Jeon等［60］制備了厚度僅10 μm的紅光OLED用于加快角質細胞的增殖和遷移，器件貼合紡織品和皮膚表面，經1 000次折疊后效率不變，器件內的封裝層有效阻隔水氧入侵，經水洗后仍正常工作。Wu等［61］將基于OLED的PBM應用于轉基因糖尿病小鼠傷口治療，光照增強了傷口愈合初始階段巨噬細胞的活性，在紅光OLED光劑量為5 J/cm2、連續5 d的光照治療下，傷口閉合的百分比為（40.94±3.49）%，相對于未接受治療的對照組（25.03±5.29）%顯著提高。

表2 OLED在加速傷口愈合中的應用Tab.2 OLED for wound healing

圖6 基于OLED的PBM［60］Fig.6 OLED-based PBM［60］

6 總結與展望

隨著有機半導體材料的研究發展和器件結構優化，OLED已廣泛應用在生物醫學領域。在PDT中，OLED不受時間地點限制，為患者提供均勻、貼合患處的治療光，是理想的可穿戴PDT光源；在醫學傳感器中，基于OLED的柔性脈搏血氧監測器功率低至微瓦量級，反射式器件準確測得指尖、手背和臉頰等不同部位的血氧含量，柔性OLED血氧儀陣列提供身體表面血氧分布圖；在光遺傳學中，OLED作為光源快速點亮、熄滅有助于研究毫秒尺度的光遺傳學過程，微米級別的照明區域控制單個細胞激活；在PBM中，集成OLED的護理貼片重量不足1 g，紅光照射有助于傷口愈合。

得益于柔性、均勻輻照、貼合組織表面等優點，將OLED作為小型化光源應用于醫學檢測和疾病治療已成為重要發展方向。但是，OLED還存在最大功率密度相對較低、器件EQE和壽命隨功率增大而減小等不足，在一定程度上限制了光治療等需要較高光功率密度的臨床應用。為了更好地滿足臨床應用對光源的要求，OLED可采用疊層器件結構提高最大功率密度；另外，開發熱致延遲熒光材料等新型有機材料，以減小器件高亮度下三線態激子濃度，進而避免EQE在高功率時的嚴重滾降［62］；再者，通過提升器件封裝層的水氧阻隔性能，以延長器件壽命。