基于網絡效應的薯蕷皂苷類成分調控糖代謝作用機制研究

張晶 李冰冰 黃敏儀 肖雪 張貴民 郭姣

摘要 目的：基于網絡藥理學方探討薯蕷皂苷類成分調控糖代謝的潛在作用機制。方法：利用文獻挖掘及數據庫檢索獲得薯蕷皂苷類成分調控糖代謝的活性成分、作用靶點及與糖代謝相關的疾病靶點，利用STRING、Cytoscape3.5.1中的BiNGO、MCODE及CluGO插件對潛在靶點分別進行GO生物過程、聚類模塊及KEGG信號通路富集分析，構建薯蕷皂苷類“成分-靶點-通路-疾病”網絡。結果：本研究篩選得到11種薯蕷皂苷類活性成分，協同作用于AKT1、STAT3、VEGFA等22個關鍵靶點，主要參與蛋白激酶級聯調控、免疫反應、白細胞趨化性調控等7類生物過程及HIF-1信號通路、糖尿病并發癥的AGE-RAGE信號通路、長壽信號通路、脂肪細胞脂解調控、腎素-血管緊張素系統等25條信號通路綜合調控糖代謝。結論：本研究初步揭示了薯蕷皂苷類成分的潛在活性成分及其可能的降糖機制，薯蕷皂苷類成分調控糖代謝作用是多靶點、多層次，多途徑的，并且可以推測HIF-1信號通路可能是其發揮作用最為重要的信號通路，為薯蕷皂苷類成分進一步的開發和臨床應用提供了理論依據。

關鍵詞 薯蕷皂苷類成分;糖代謝調控作用;網絡藥理學;HIF-1信號通路

Study on the Mechanism of Glycometabolism Regulation of the Dioscins Based on Network Effect

ZHANG Jing1，2，LI Bingbing3，HUANG Minyi1，2，XIAO Xue1，2，ZHANG Guimin3，GUO Jiao1，2

（1 Guangdong Metabolic Disease Research Center of Integrated Chinese and Western Medicine，Guangdong Pharmaceutical

University，Guangzhou 510006，China; 2 Guangdong Key Laboratory of Metabolic Disease Prevention and Treatment of

Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510006，China; 3 State Key Laboratory of Generic Manufacture Technology

of Chinese Traditional Medicine，Lunan Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Linyi 276000，China）

Abstract Objective：To discover the potential mechanism of the Dioscin in regulating blood glucose based on the network pharmacology method.Methods：Literature mining and database retrieval were used to obtain the active components，action targets and related disease targets of the Dioscin in regulating glucose metabolism.GO biological process，clustering module and KEGG signal pathway enrichment analysis were carried out by using STRING and Cytoscape，including BiNGO，MCODE and CluGO plug-ins，respectively.Finally，the “component-target-pathway-disease” network of the Dioscin was constructed.Results：In this study，11 active components of the Dioscin were selected and applied to 22 key targets such as AKT1，STAT3，VEGFA，which involved 7 biological processes，such as regulation of intracellular protein kinase cascade，immune response，regulation of leukocyte chemotaxis etc.Meanwhile，they were involved in AGE-RAGE signal pathway，HIF-1 signal pathway，longevity regulating pathway，regulation of lipolysis in adipocytes，renin secretion，renin-angiotensin system and other 25 signal pathways for comprehensive glycometabolism regulation.Conclusion：This study preliminary reveals the potential active ingredient of the Dioscin and its possible hypoglycemic mechanism.Dioscin on glucose metabolism is multi-target，multi-layer and multi-pathway，and it can be speculated that the HIF-1 signaling pathway may be the most important one.Additionally，it provides a theoretical basis for Dioscin′s further development and clinical application.

Keywords Dioscin; Glycometabolism regulation; Network pharmacology; HIF-1 signaling pathway

中圖分類號：R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.02.004

薯蕷皂苷（dioscin）類成分具有抗炎、抗腫瘤、抗血栓、降血脂、免疫調節等作用，用于治療心腦血管疾病療效顯著[1-5]。近年來，針對薯蕷皂苷類成分的研究多集中在工藝提取[6]、生物活性[7]和藥理作用[8]等方面。在糖脂代謝病創新理論的指導下，糖、脂代謝網絡交織，病理機制具有共通性[9]。同時已有文獻報告含有薯蕷皂苷類成分的中藥如山藥具有較好的降血糖作用[10]，但其作用機制尚不明確。因此，本文擬從網絡效應的角度[11]，基于文獻數據庫，探討薯蕷皂苷類成分降血糖調控糖代謝作用機制，篩選調節血糖代謝的潛在藥效成分、潛在作用靶點及作用機制。

1 材料與方法

1.1 薯蕷皂苷類活性成分庫構建 以“薯蕷皂苷”“Dioscin”為關鍵詞從PubMed、中國知網及萬方數據服務平臺獲得所有已經報道的薯蕷皂苷類化學成分，通過Scifinder數據庫（https：//scifinder.cas.org/scifinder/）及有機小分子生物活性數據庫PubChem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/）[12]查詢所得成分的CAS號和Canonical SMILES字符串。

1.2 活性成分潛在靶點反向預測 Swiss Target Prediction（http：//www.swisstargetprediction.ch/）[13]服務器是一個基于反向分子對接技術能精確預測生物活性分子靶點的服務器，將查詢到的Canonical SMILES字符串輸入Swiss Target Prediction網站進行靶點對接，獲得薯蕷皂苷類成分潛在的靶點基因，即為活性成分潛在作用靶點。

1.3 糖代謝相關疾病靶點預測 通過GeneCards數據庫（http：//www.genecards.org/）[14]檢索糖代謝調控作用相關疾病靶點，檢索詞分別為“Diabetes（DM）”“Diabetic cerebrovascular disease（DCD）”“Diabetic nephropathy（DN）”“Diabetes retinopathy（DRP）”“Diabetic cardiopathy（DC）”“Diabetic polyneuropathy（DPN）”“Diabetic foot（DF）”，以相關性分數（Relevance score≥30）作為篩選條件，篩選結果作為與糖代謝作用相關疾病的候選靶點基因。

1.4 薯蕷皂苷類“成分-疾病-靶點”網絡構建 將篩選的疾病靶點輸入STRING（https：//string-db.org/cgi/input.pl）[15]生物分子功能性蛋白質關聯網絡平臺中，限定物種為人，獲取蛋白相互作用關系。應用Cytoscape3.5.1[16]軟件及Merge功能，依次導入1.2中整理的成分-靶點關系對及蛋白互作關系，分別構建“成分-靶點”網絡、疾病靶點相互作用（PPI）網絡及薯蕷皂苷類“成分-疾病-靶點”網絡圖。并運用Cytoscape3.5.1中的插件Network Analyzer分析網絡拓撲參數：節點度（Degree）。

1.5 網絡分析 利用Cytoscape軟件中的“BiNGO”插件對所有靶基因進行基因本位論（Gene Ontology，GO）生物過程富集，并運用“MCODE”插件對所有具有統計學意義的GO生物過程聚類分析。MCODE是一種基于圖論的聚類算法，它能快速的在大規模蛋白網絡中檢測到稠密連通區域并依據關聯程度打分，K-Core值即為決定模塊大小的參數[17]。利用CluGO插件對薯蕷皂苷類成分潛在靶點進行京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，參數設置為P<0.05。

2 結果

2.1 活性成分篩選結果 通過PubMed、中國知網、萬方數據服務等平臺共獲得已報道的薯蕷皂苷類成分51個，經查詢51個成分的CAS號和Canonical SMILES字符串，去除查詢沒有結果的成分，共匯總得到11個活性成分。見表1。

2.2 活性成分靶點預測結果 通過Swiss Target Prediction服務器虛擬篩選，共得到潛在靶點基因331個，經UniProt統一為基因名。進而得到成分-靶點關系744對，用Excel表格整理。

2.3 疾病靶點預測結果 通過GeneCards數據庫依次檢索DM、DCD、DN、DRP、DC、DPN、DF疾病靶點，經篩選后分別得到疾病基因靶點數目為109、90、54、50、83、128、162。其中，6種糖尿病并發癥之間既存在共性靶點，又存在特有靶點。見圖1。提示糖尿病并發癥可能基于共同的發病機制，又因個體而出現差異，從而誘導不同并發癥的出現。

2.4 成分-疾病-靶點網絡構建 利用Cytoscape3.5.1軟件風格化顯示薯蕷皂苷類“成分-疾病-靶點”網絡圖。見圖2。共包含9個子網絡圖，33個潛在靶點基因，各網絡平均鄰居節點數依次為：5.2、9.75、1.857、7.92、3.778、4.526、4.8、5.273、9.029。節點度Degree值表示網絡中節點通過邊的個數，Degree值越大，該節點與其他節點聯系就更密切。在本網絡圖中，Degree值較大的成分包含glucopyranosyl-（1-3）-deltonin（盾葉新苷）、deltonin（三角葉薯蕷皂苷）、trillin（延齡草苷）、diosgenin（薯蕷皂苷元）、deltoside（纖細薯蕷皂苷）和deltoside（三角葉薯蕷混苷）;靶點包含VEGFA（血管內皮生長因子A）、STAT3（信號傳導及轉錄激活因子3）、PPARγ（過氧化物酶體增生激活受體γ）、AKT1（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）、F2（凝血因子Ⅱ）和REN（腎素），提示這些成分及靶點可能是薯蕷皂苷類成分調控糖代謝的關鍵。

2.5 GO生物過程與模塊分析 以P<0.05為標準，將薯蕷皂苷類成分調控糖代謝作用的所有潛在靶點進行GO生物過程富集，結果33個靶點能參與1 313個GO生物過程，包含2 333條層級關系連線。隨著系統生物學研究的深入，生物分子不再以單體作為主要表現形式，而是由相互作用的模塊構成分子網絡發揮作用[18]。按照MCODE聚類分析算法將1 313個GO生物過程進行模塊分析，篩選得到K-Core≥3的7個聚類模塊。見圖3。依次涉及細胞內蛋白激酶級聯調控、毛發/囊生長成熟、生物間相互作用、T細胞/淋巴細胞/白細胞/血小板活化分化調節、免疫系統及效應過程、RNA聚合酶Ⅱ啟動子對基因特異性轉錄調控及白細胞趨化性調控等生物過程。

2.6 KEGG信號通路富集分析 將薯蕷皂苷類成分作用各疾病的潛在靶點分別導入CluGO插件進行KEGG通路富集，按照P值（P<0.05）分別篩選出糖尿病（6條）、糖尿病腦血管病變（12條）、糖尿病腎病（4條）、糖尿病視網膜病變（2條）、糖尿病性心臟病（6條）、糖尿病周圍神經病變（4條）、糖尿病足（24條），涉及氧化應激、糖脂代謝、內分泌調節、炎性反應、免疫等多方面的共25條信號通路。見表2。其中HIF-1信號通路和糖尿病并發癥的AGE-RAGE信號通路在7種疾病中均有富集，且HIF-1信號通路在所有通路中占比最大。見圖4。提示HIF-1信號通路可能是薯蕷皂苷類成分調控糖代謝的核心通路之一。

2.7 薯蕷皂苷類成分調控糖代謝作用機制分析

采用Cytoscape軟件構建“成分-靶點-通路-疾病”網絡模型。見圖5。該模型中共66個節點，303條邊，11種薯蕷皂苷類成分作用于22個糖代謝調控作用相關靶點，通過參與糖尿病并發癥的AGE-RAGE信號通路、HIF-1信號通路、長壽信號通路、脂肪細胞脂解調控、腎素分泌、腎素-血管緊張素系統等25條信號通路防治糖尿病及其并發癥，表明薯蕷皂苷類成分糖代謝調控機制是通過多成分、多靶點、多通路共同作用的結果。本網絡平均鄰居節點數為：9.292。

3 討論

糖尿病作為全球健康負擔，主要是由于胰島素分泌絕對或相對的不足，從而導致血糖升高及反復波動，致使后期發生糖尿病腦血管病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病性心臟病、糖尿病周圍神經病變、糖尿病足等多種并發癥，嚴重降低糖尿病患者的生命質量。有文獻報道薯蕷皂苷類成分具有增敏胰島素、降血糖作用[10]，但其具體作用機制尚不明確。因此，為推動薯蕷皂苷類成分調控糖代謝的作用機制研究，本研究基于生物信息網絡效應對其進行解釋和探討。

1型糖尿病屬于自身免疫性疾病，其通過自身抗體破壞胰島β細胞致使胰島素分泌絕對不足。2型糖尿病則與后天環境飲食更密切相關，其主要產生胰島素抵抗及胰島β細胞功能減退而影響胰島素分泌。糖尿病并發癥的發病機制更為復雜，至今未能完全闡明，主要包括代謝因素（氧化應激，胰島素抵抗及血脂異常）、基因調控、血流動力學（腎素-血管緊張素-醛固酮系統異常、微循環障礙）、炎性反應免疫等[19-22]。

3.1 氧化應激 HIF-1信號通路在糖尿病及其并發癥中均有富集且占比最大提示其在薯蕷皂苷類成分調控糖代謝中的重要作用。見圖4、圖5。當機體發生缺氧反應時，體內會形成以HIF-1為核心，聯合其上下游基因及產物形成復雜的缺氧調控網絡。HIF-1為缺氧誘導因子，由對氧敏感的HIF-1α亞基和組成型表達的HIF-1β亞基共同構成，在調節葡萄糖代謝、脂質代謝、血管生成、炎性反應中起著重要作用[23-24]。HIF1可與缺氧反應元件（HRE）結合激活缺氧介導反應，從而調節糖酵解過程。HIF-1表達的失活會使葡萄糖激酶的催化作用減弱，從而導致葡萄糖不耐受及更嚴重的胰島素抵抗反應。缺氧條件下HIF1參與調節脂質代謝，可誘導與中性脂質形成相關的低氧可誘導蛋白2（HIG2）的表達，還可通過同時激活PPARγ和糖酵解途徑從而促進脂肪酸合成[25-26]。糖尿病環境中細胞對缺氧反應遲鈍，HIF-1α表達降低，VEGF和VEGFR2含量降低，從而能夠減弱血管生成及修復作用，最終導致心肌損傷、足細胞死亡。此外，炎性反應刺激因子等可通過調節NF-κB依賴的炎性反應信號通路來增強HIF-1基因及蛋白水平的表達，比如延齡草苷具有抗氧化和抗炎作用的機制之一可能就是通過抑制NF-κB p65的乙酰化水平，從而降低了TNF-α等炎性反應因子的產生[27-29]。

3.2 糖代謝異常 糖尿病并發癥的AGE-RAGE信號通路是另外一條在糖尿病及其并發癥中均有富集的信號通路。晚期糖基化終產物（AGEs）是還原糖或糖衍生產物上的碳基與蛋白質、脂類或核酸的氨基發生一系列非酶反應的產物，在糖尿病及其并發癥發生發展中起著關鍵作用[30]。AGEs與其受體RAGE（一種由內皮、炎性反應、血管平滑肌和心肌細胞表達的多配體受體）相互作用，可上調MAPK信號通路、觸發NF-κB和AP-1激活從而誘導炎性反應和氧化應激，最終導致糖尿病及其并發癥的發生[31]。此外，AGEs能夠抑制抗凋亡基因Bcl-2的表達，進而引起線粒體功能障礙，導致胰島β細胞凋亡受損[32]。AGEs還可誘導溶酶體功能障礙，通過自噬的改變導致腎小管損傷，同時AGEs引起的血管與心肌膠原的交聯可降低血管彈性和心肌彈性，進一步導致血管壁柔韌性下降，血管和心肌僵硬，從而導致糖尿病患者舒張功能障礙[33]。研究發現二甲雙胍、阿卡波糖等臨床藥物及槲皮素、白藜蘆醇等天然產物對AGEs具有一定的抑制作用[30]，本研究發現薯蕷皂苷類成分通過作用于AKT1、PIK3CA、VEGFA等潛在靶點影響AGEs-RAGE信號通路，值得進一步研究。

3.3 脂代謝異常 脂肪細胞脂解調控在DM、DC、DF中出現富集，相關基因包括AKT1、INSR、PIK3CA、ADRB2和ADRB3。見表2。脂肪細胞脂解是白色脂肪組織的一種獨特功能，主要為身體各器官供給能量。需能時兒茶酚胺與β-腎上腺素能受體結合，激活蛋白激酶A（PKA），PKA進一步磷酸化激素敏感性脂肪酶（HSL）和脂滴表面蛋白（Perilipin A），進而與脂肪滴中的TG和DG底物結合最終水解為甘油和FA[34]。ADRB2基因編碼β2-腎上腺素能受體，主要影響血管擴張及平滑肌舒張。ADRB3基因編碼β3-腎上腺素能受體，該基因突變有助于降低白色脂肪的脂解作用，增加棕色脂肪產熱，從而引起糖脂代謝的紊亂[35-36]。大量研究顯示，高水平的游離脂肪酸（FFA）能夠引起胰島素抵抗和胰島β細胞障礙，即脂毒性。而長期高水平FFA會減少骨骼肌和脂肪組織細胞膜上GLUT4的數量，降低GLUT4表達和活性，從而抑制葡萄糖的氧化和代謝，導致胰島素抵抗。薯蕷皂苷元能通過減少脂肪組織炎性反應和刺激脂肪細胞分化，激活肌肉細胞葡萄糖轉運蛋白GLUT4，抑制脂質過氧化，從而使血糖水平降低并改善胰島素抵抗[37-38]。

3.4 基因調控 長壽信號通路[39]是包括IGF-1/胰島素信號通路、sirtuin信號通路、AMPK信號通路和mTOR信號通路的一條綜合信號通路，AKT1、IGF1R、INSR、MTOR、PIK3CA、PPARγ是薯蕷皂苷類成分涉及長壽信號通路的潛在靶點。見表2。正常的胰島素信號轉導是調控血糖水平正常的關鍵，胰島素樣生長因子1（IGF-1）與其受體IGF1R結合將信息轉移到細胞內，觸發胰島素受體（INSR）酪氨酸激酶磷酸化胰島素受體底物（IRS），從而激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），產生磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸鹽，并激活蘇氨酸激酶（AKT）。AKT1表達和活性的改變與胰島素抵抗的形成和發展密切相關，在胰島素刺激下，它可以被磷酸化，進而促進葡萄糖轉運蛋白GLUT4的上膜轉運，從而增加葡萄糖攝取。PIK3CA為Ⅰ型PI3K，Li H等發現薯蕷皂苷可通過顯著增加IRS-1/PI3K/Akt通路的表達減輕脂肪組織中的胰島素抵抗[40-42]。活化后的Akt與其底物帕霉素靶體蛋白（mTOR）結合并使其發生磷酸化，形成信號級聯反應，從而調控內皮細胞的生存、增殖進而調節血管的生成。AGC蛋白激酶家族（PKC、PKA與PKG）是mTOR的主要下游信號，PKC對DKD發生發展起關鍵性作用，活化的PKC可增強絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號轉導，從而改善腎小球濾過功能障礙。Chen L等[43-45]發現薯蕷皂苷通過抑制MAPK和Akt/GSK 3β/mTORx信號通路而減輕心肌肥厚。

3.5 腎素-血管緊張素-醛固酮系統異常 在圖5網絡中，DC和DN除上述討論的共有通路外，還分別富集到了腎素分泌及腎素-血管緊張素系統。血管緊張素和醛固酮是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）主要效應器，由于胰島素增敏作用，抑制RAAS的治療對糖尿病微血管及大血管病變有著極其重要的臨床意義。腎素作為蛋白水解酶，可使血管緊張素原分解生成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），再通過血管緊張素轉換酶（ACE）的作用形成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）而發揮收縮血管和刺激醛固酮分泌的生理效應。局部AngⅡ的增多會增加腎小球壓力，抑制足突細胞表達，從而引起持續性蛋白尿、腎小球硬化及進行性腎功能惡化。同時影響ROS、NF-κB、IL-6、TNF-α等炎性因子表達，從而導致炎性反應細胞浸潤及成纖維細胞分化，逐步表現為慢性腎衰竭[46]。心血管中也存在局部的RAAS，AngⅡ的升高會引起心肌細胞增生及纖維化，從而導致心肌的舒張功能障礙[21]。此外，AngⅡ通過激活AT1受體，抑制胰島素通過PI3K途徑介導的葡萄糖的轉運、糖原合成等，從而影響胰島素代謝[47]。

3.6 炎性反應及免疫反應 圖3GO生物過程的模塊分析結果及上述通路基本均與炎性反應及免疫反應密切相關。淋巴細胞增殖是免疫活化的一個重要指標，而薯蕷皂苷元可以通過激活淋巴細胞、NK細胞等效應細胞進而發揮免疫作用[48-49]。慢性炎性反應是各種代謝障礙的關鍵機制之一，其能通過促進血糖過多的生成或抑制機體組織對血糖的攝取導致高血糖癥。小膠質細胞作為一種固有免疫效應細胞，在抗炎和神經保護上發揮重要作用，而延齡草苷能抑制LPS誘導的小膠質細胞NO的產生，且顯著抑制促炎因子TNF-α、IL-6、iNOS等mRNA的表達[50-52]。

綜上所述，本研究通過闡述薯蕷皂苷類成分、糖代謝調控作用靶點、通路之間的網狀關系，篩選出11個薯蕷皂苷類活性成分，作用于AKT1、MTOR、STAT3、VEGFA等22個關鍵靶點，通過調節氧化應激、糖脂代謝、基因、腎素-血管緊張素-醛固酮系統、炎性反應免疫等6方面綜合干預糖尿病及其并發癥，從而更加系統全面地揭示了薯蕷皂苷類成分調控糖代謝作用的機制。然而，由于數據庫的完整性、實時性，分析軟件與體內環境的差異等網絡分析的局限，本研究仍需進一步的實驗驗證，結合質量標志物體系、多組學、分子生物學等現代技術明確薯蕷皂苷類成分的物質基礎及作用機制，從而為其進一步的精準型開發利用提供充足的理論依據及指導。

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（2019-11-20收稿 責任編輯：王明）

基金項目：國家重點研發計劃項目（2018YFC1704200，2018YFC1704205）;國家自然科學基金重點項目（81530102，81830113）

作者簡介：張晶（1995.08—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中西醫結合防治糖脂代謝病研究，Tel：（020）39353115，E-mail：zjsjh@foxmail.com

通信作者：郭姣（1961.11—），女，博士研究生，教授，主任醫師，博士研究生導師，研究方向：中西醫結合防治糖脂代謝病研究，E-mail：gyguoyz@163.com;張貴民（1969.10—），男，碩士研究生，研究員，博士研究生導師，研究方向：藥物研發，E-mail：lunanzhangguimin@163.com