基于數據挖掘的國醫大師王琦治療 慢性前列腺炎用藥規律研究

劉桂敏，湯軼波，白雪，陳亞飛，劉丹，樊曉蕾，馬茹，常征輝， 李博懌，李玲孺，鄭燕飛，劉振權，

1.北京中醫藥大學中藥學院，北京 100029； 2.北京中醫藥大學中醫學院，北京 100029； 3.北京中醫藥大學國家中醫體質與治未病研究院，北京 100029

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）是指前列腺在病原體或某些非感染因素作用下，出現以盆腔區域疼痛或不適、排尿異常等癥狀為特征的疾病[1]，對患者的身心健康造成嚴重影響。由于其病因尚不明確、臨床癥狀復雜多樣化、診斷方法存在爭議、治療時間長等問題，臨床療效欠佳[2]。西醫對CP發病機制尚未完全闡明，缺乏特效療法。中醫藥治療CP具有療效穩定、不良反應小、禁忌癥少的優點[3-4]。CP屬中醫學“淋證”“子痛”“精濁”“白濁”等范疇，其中醫病名及證候難以規范統一[5]。中國工程院院士、國醫大師王琦教授是中醫男科學的創始人及學科帶頭人，對CP的治療具有獨到見解。王琦院士結合西醫解剖觀察，認為CP病機不等同于“濕熱下注膀胱”，提出主導病機為濕熱、瘀濁阻滯，即患病日久，濕熱不攘，濁毒瘀血內蘊，前列腺脈絡、導管阻滯不通。本研究采用中醫傳承輔助平臺分析王琦院士治療CP的用藥規律，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

收集2016年9月－2019年9月王琦院士在北京中醫藥大學國醫堂門診治療CP的病案65個，涉及患者65例，其中伴勃起功能障礙9例、早泄4例。共納入處方122首，中藥178味。

1.2 納入標準

①西醫診斷標準以《中國男科疾病診斷治療指南》[6]和1995年美國國立衛生研究院CP癥狀評分標準[7]為參考，中醫診斷參考《王琦男科學（第二版）》[8]；②CP診斷明確，癥狀、方藥及藥量記錄完整且患者復診時癥狀有所改善的病案；③對于第二次復診時癥狀明顯改善的CP患者，除初診處方外，其第一次復診處方也作為納入處方。

1.3 排除標準

患有膀胱炎、慢性尿道炎等與CP癥狀相似的疾病者。

1.4 數據錄入與規范

將篩選后的病案錄入中國中醫科學院中藥研究所提供的中醫傳承輔助平臺V2.5的“臨床采集”系統中，包括患者基本信息、四診信息、診斷確定的疾病及中藥處方，最后保存并導入平臺數據庫。數據錄入完成后，由另一人通過“平臺管理”系統中的醫案、方劑、患者管理系統進行檢查核對，防止病例錄入有遺漏或錯誤。為保證最終數據分析結果的精確性與規范性，進入“平臺管理”中的“中藥飲片管理”項，對中藥名稱進行規范和統一，補充錄入中藥性味歸經及所屬功效類別。中藥名稱規范及性味歸經參照2015年版《中華人民共和國藥典》[9]，中藥所屬功效類別參照《中藥學》[10]，如“丹皮”規范為“牡丹皮”，性味“苦、辛、微寒”，歸“心、肝、腎經”，屬“清熱涼血藥”。

1.5 數據分析

進入中醫傳承輔助平臺V2.5的“數據統計系統”和“數據分析系統”，進行數據挖掘分析。①頻次統計：主要包括藥物性味歸經、藥物使用頻次、藥物類別；②關聯規則分析：核心藥物關聯規則分析、基于改進的互信息法關聯度分析；③聚類分析：復雜系統熵聚類分析、無監督熵層次聚類分析。

2 結果

2.1 藥物性味歸經

對178味中藥進行性味歸經統計，可見藥性以寒、溫為主，平性次之；藥味以苦、甘為主，辛味次之；歸經以肝經為主，其次入胃、脾、心、肺、腎經。見表1～表3。

表1 178味治療CP藥物藥性分布

表2 178味治療CP藥物藥味分布

表3 178味治療CP藥物歸經分布

2.2 藥物頻次

利用平臺對178味中藥進行頻次統計，篩選出頻次≥10的中藥，共35味，其中前8味藥物與當歸貝母苦參丸高度相似，頻次排名9～16味的藥物與復元活血湯高度相似。詳見表4。

表4 治療CP高頻藥物（頻次≥10）

2.3 藥物類別

對頻次≥10的中藥功效類別按照藥物頻次由高到低的排序，發現頻次＞70的6種藥物類別分別是活血調經類、利尿通淋類、化瘀止血類、清熱燥濕類、理氣類、補血類。見表5。

表5 治療CP高頻中藥功效類別（頻次≥10）

2.4 藥物關聯規則

根據文獻[11-12]和方劑數量，結合中醫傳承輔助平臺默認參考值，在“組方規律分析”中將支持度個數（藥物組合在所有處方中出現的最低頻次）設為23、置信度設為0.9，得到出現頻次≥23藥物組合68個，包含的中藥共16味，詳見表6。對治療CP的常用藥物進行關聯規則分析，得出59條關聯規則，置信度（當→左側的藥物或藥對出現時，在→右側的藥物或藥對同時出現的概率）均等于1，詳見表7。設置支持度個數分別為33、23、13，對治療CP核心藥物的關聯規則進行可視化處理，網絡展示圖見圖1～圖3。

圖1 治療CP核心藥物關聯規則網絡（支持度個數＝33）

圖3 治療CP核心藥物關聯規則網絡（支持度個數＝13）

表6 基于關聯規則的治療CP高頻藥物組合（支持度個數≥23，置信度≥0.9）

表7 治療CP常用藥物關聯規則分析（置信度＝1）

圖2 治療CP核心藥物關聯規則網絡（支持度個數＝23）

2.5 組方復雜系統熵聚類分析

根據文獻[13]和方劑數量，結合中醫傳承輔助平臺默認參考值，在“新方分析”中將相關度設置為8，懲罰度設置為2，進行復雜系統熵聚類分析，可得到3～6味藥物組成的新核心組合，共計24個。見表8。對得到的部分藥物核心組合進行可視化處理，網絡展示圖見圖4。

表8 基于復雜系統熵聚類的治療CP藥物核心組合

圖4 基于復雜系統熵聚類的治療CP藥物核心組合網絡

2.6 核心組方無監督的熵層次聚類新方分析

基于上述核心組合，進行無監督的熵層次聚類新方分析，可得到藥物數量4～7味的12個新方。見表9。新方藥物組合網絡展示圖見圖5。

圖5 治療CP新方藥物組合網絡

表9 基于無監督熵層次聚類分析的治療CP新方

3 討論

CP臨床表現復雜多樣，病情頑固。關于CP病機，《素問?至真要大論篇》“諸轉反戾，水液渾濁，皆屬于熱”，認為下焦有熱可引發此病。《靈樞?口問》“中氣不足，溲便為之變”，認為脾氣虛弱，中氣下陷可引發此病。

王琦院士總結出CP的核心病機理論，即熱毒蘊結論、瘀血論及瘀濁阻滯論[14]。熱毒蘊結論認為CP病機為熱毒之邪蘊結于精竅，濕熱為病，其性纏綿，久而失治，變為精濁，濕熱濁毒瘀滯精室。瘀血論認為瘀血郁阻是CP的主要病機之一，患者多出現血液流變學異常、前列腺變硬或結節、會陰部刺痛等癥狀。瘀濁阻滯論認為瘀不僅指血瘀，還包括淤積不通，指前列腺導管常因炎癥刺激、纖維變性而管腔狹窄，或結石阻塞，致使前列腺導管引流不暢。CP初期濕熱為主，出現尿頻、尿急、尿痛等癥狀；中期以濕毒內蘊為主，出現尿道口有乳白色分泌物等癥狀；后期瘀濁互結，阻滯下焦，致使前列腺脈絡阻滯不通，出現會陰部、后尿道疼痛等癥狀。基于此，王琦院士提出分期論治、主病主方的診療思想[15]，CP前期和中期治療以清熱解毒為主，祛瘀排濁為輔，佐以溫陽散寒之品防濕遏傷陽；后期治療以祛瘀排濁為主，清熱解毒為輔，加溫通之品以助血行。CP患者一般具有濕熱、血瘀、氣郁的體質[16]，故王琦院士在辨證基礎上又分別投以清熱利濕、祛瘀通絡活血、疏肝理氣之品。 本研究藥物性味歸經統計結果顯示，藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、甘、辛為要，結合藥物頻次統計中的前35味藥物可見，王琦院士用藥時寒溫之性并用，苦甘之味并存，如善用藥對烏藥和黃柏，烏藥能溫通肝脈、理氣止痛，黃柏瀉火堅陰、清下焦濕熱，一溫一寒，相輔相成。王琦院士治療CP用藥多以浙貝母、苦參、黃柏等苦寒之品，對濕熱、熱毒蘊結大有裨益，但苦寒之物易傷脾胃，需佐以當歸、烏藥等辛溫之品，一方面可減輕寒性藥物之寒性，防止其過寒傷陽，另外辛溫之品多具有溫經散寒、疏肝理氣、通絡行氣止痛功效，對瘀濁阻滯、肝郁氣滯疼痛的治療有益。從歸經上看，藥物以入肝經頻次最高，其次入胃、脾、心經。瘀血郁阻為CP的主要病機之一，肝與血瘀關系密切，肝不疏泄，氣血郁遏于內，所滯之處皆可成瘀。前列腺屬陰器，為肝經所過，由肝經所主，肝之經氣不舒，疏泄不利，則瘀濁阻滯精竅。故王琦院士以柴胡、當歸、桃仁、紅花等入肝經疏肝行氣、活血祛瘀。其次考慮患者精神心理狀況，為調暢情志，常用柴胡等疏肝解郁類中藥。

本研究共篩選出35味常用中藥，排名前8位的中藥分別為當歸、烏藥、蒲黃、萆薢、滑石、苦參、浙貝母、黃柏。在藥物類別統計中頻次＞70的前6種類別分別是活血調經類、利尿通淋類、化瘀止血類、清熱燥濕類、理氣類、補血類，活血調經化瘀類藥物配以補血理氣類藥物，可破血通利，治療患者血運不暢，血瘀氣滯疼痛；利尿通淋類藥物可治療排尿不暢、尿余瀝等癥狀；清熱類藥物可以清熱利濕、瀉火解毒，祛除CP患者濕熱，解熱毒之蘊結。分析頻次統計中的前8味中藥，發現其與當歸貝母苦參丸高度相似。當歸貝母苦參丸源自《金匱要略》，原方包括當歸、浙貝母、苦參、滑石等，王琦院士對該方進行加減，以當歸通絡活血，苦參、浙貝母、滑石清熱利濕、排濁利竅，濕熱較重者輔以萆薢、馬鞭草利濕祛濁，排尿不利較重者加蒲黃合滑石以泄熱利濕、化瘀利竅。若患者為濕熱體質，再加黃柏、土茯苓清熱利濕，佐以烏藥，防止苦寒藥傷陽。藥物頻次排名第9～16味中藥與復元活血湯高度相似。復元活血湯源自李東垣《醫學發明》，原方由酒大黃、柴胡、當歸、桃仁、紅花、穿山甲、瓜蔞根、甘草8味中藥組成。王琦院士以此方為基礎加減治療盆腔疼痛顯著者。脅下為肝經循行之處，瘀血停留、氣機阻滯則脅下疼痛，而柴胡具有疏肝行氣功效，可引諸藥入肝經。大黃泄熱毒、行瘀血，柴胡、大黃二藥合用，可泄熱利濕、化瘀利竅。桃仁、紅花均有活血散瘀之效，二者搭配當歸可使活血祛瘀止痛功效更加顯著。天花粉不僅有清熱解毒之功，還能消腫散結，緩解瘀結疼痛。王琦院士還喜用苦寒的虎杖，可清熱毒、祛瘀利竅、去穢濁之物。若祛瘀止痛之效不顯著，可再加三七，或佐以溫通督脈之品，如菟絲子。濕熱明顯者可加黃柏、烏藥。若疼痛日久，瘀血阻絡，可酌加炮山甲粉等破血祛瘀，再加甘草以清熱解毒、緩急止痛、調和諸藥。

對組方進行關聯規則分析發現，支持度個數≥23、置信度＝1的核心藥物組合大多是由王琦院士基于當歸貝母苦參丸或復元活血湯進行藥物加減變化所得。即藥物組合多出現在“當歸、浙貝母、苦參、蒲黃、滑石、萆薢、烏藥、黃柏”或“柴胡、當歸、桃仁、紅花、天花粉”之中。基于復雜系統熵聚類分析得24個治療CP的藥物組合，進一步分析得到12個新方，或以清熱利濕解毒為主，或以活血祛瘀通絡為主。王琦院士常以8味藥物作為基礎方，新方“烏藥，黃柏，柴胡，萆薢，天花粉，桃仁，紅花”的藥味數目最為契合，且該處方從藥物組成看具有清熱祛濕排濁、疏肝理氣、化瘀通絡止痛之功效，與復元活血湯有異曲同工之妙，以活血祛瘀通絡為主，適于后期盆腔疼痛癥狀明顯的CP患者，療效有待臨床驗證。 綜上所述，王琦院士治療CP有獨到見解，提出了熱毒蘊結論、瘀血論、瘀濁阻滯論3個CP核心病機理論，總結出“濕熱瘀濁阻滯下焦”的CP主導病機，提出分期論治，早中期應以清熱解毒為主、祛瘀排濁為輔，后期以祛瘀排濁為主、清熱解毒為輔。王琦院士總結出主病主方，CP患者早中期濕熱阻滯精室，以當歸貝母苦參丸為主方進行藥物加減；后期瘀濁阻滯，出現盆腔疼痛癥狀，以復元活血湯為主方進行藥物加減。在主病主方的基礎上提出辨體論治，如對濕熱體質患者用清熱利濕之品，對血瘀體質患者用祛瘀通絡活血之品，對氣郁體質患者用疏肝理氣之品。對尿路刺激、盆腔疼痛、精神心理障礙等不同癥狀選用不同藥物加減，如精神心理癥候群的治法為疏肝解郁，選用柴胡疏肝散進行加減。CP病因、病機、臨床表現復雜多樣，通過藥物頻次統計、關聯規則、聚類分析得出治療CP的核心藥物，主要包括當歸、浙貝母、苦參、滑石粉、柴胡、大黃、桃仁、紅花、天花粉、蒲黃、萆薢、烏藥、黃柏、甘草等藥物，具有清熱祛濕排濁、化瘀通絡止痛之效，與當歸貝母苦參丸合復元活血湯加減基本一致。本研究通過對王琦院士的門診病案進行數據挖掘，總結其臨床用藥規律，希望能更好地傳承其學術思想。