二黃膏外敷聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床研究

段連香，陳杰，劉子洋，廖琳，郭玥，路建饒

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院，上海 200137；2.葉景華全國(guó)名老中醫(yī)傳承工作室，上海 200137

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)囊、滑囊、軟骨、骨質(zhì)和其他組織中而引起的病損及炎性反應(yīng)[1]，起病急，以關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛及活動(dòng)受限為主要表現(xiàn)，多夜間發(fā)作，屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。目前強(qiáng)調(diào)需在治療早期（24 h內(nèi)）抗炎止痛，以達(dá)到快速緩解疼痛的首要目的[2]，非甾體消炎藥、秋水仙堿及糖皮質(zhì)激素等雖可在一定程度上緩解病情，但可能伴隨消化道不良事件及肝腎損傷，甚至出現(xiàn)心腦血管不良事件。目前，中西醫(yī)結(jié)合治療急性痛風(fēng)的方法眾多，但缺乏規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)。二黃膏是上海市名老中醫(yī)葉景華經(jīng)驗(yàn)方，主要用于痛風(fēng)病急性發(fā)作的局部外敷及其他局部關(guān)節(jié)炎癥導(dǎo)致的紅腫熱痛。本研究采用二黃膏外敷聯(lián)合西藥常規(guī)療法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，觀察其臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年10月1日－2020年10月1日上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院腎病科門診或住院痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各40例。治療組男性33例，女性7例；年齡25～59歲，平均（46.1±9.7）歲；病程1.0～8.0年，平均（3.77±1.86）年；急性發(fā)作病程12～46 h，平均（28.50±9.22）h；累及關(guān)節(jié)1～3個(gè)，平均（1.63±0.63）個(gè)。對(duì)照組男性32例，女性8例；年齡26～58歲，平均（45.8±9.2）歲；病程0.8～7.5年，平均（3.40±1.81）年；急性發(fā)作病程12～45 h，平均（28.35±8.39）h；累及關(guān)節(jié)1～3個(gè)，平均（1.53±0.51）個(gè)。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（2019-IRBQYYS-022）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)》[3]制定急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作＞1次；②第一跖趾關(guān)節(jié)痛、腫；③單關(guān)節(jié)炎發(fā)作；④關(guān)節(jié)色紅；⑤第一跖趾關(guān)節(jié)受累；⑥高尿酸血癥；⑦可疑痛風(fēng)石；⑧炎癥反應(yīng)7 d內(nèi)達(dá)高峰；⑨單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累；⑩X線證實(shí)關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹。具有上述癥狀中的6項(xiàng)即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②急性起病，本次發(fā)作48 h內(nèi)；③年齡18～60歲；④意識(shí)清晰，無(wú)明顯障礙，無(wú)心、肝、腎、血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病；⑤患者依從性良好，自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他風(fēng)濕病；②合并心、肝、腎功能和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)疾病；③妊娠及哺乳期婦女；④精神疾病患者；⑤藥物過(guò)敏者或不能夠按要求用藥，后續(xù)資料統(tǒng)計(jì)不全；⑥皮膚破潰者或?qū)Ρ痉剿庍^(guò)敏。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療過(guò)程中，受訪者依從性差，影響診治信息真實(shí)、完整記錄；②觀察過(guò)程中自行退出；③資料不全，影響有效性和安全性判斷。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入的病例或事后發(fā)現(xiàn)應(yīng)予排除的病例，包括誤診、誤納、無(wú)任何檢測(cè)記錄。

1.6 治療方法

2組均進(jìn)行生活干預(yù)，包括健康教育，臥床休息，抬高患肢，保護(hù)患側(cè)關(guān)節(jié)，限制活動(dòng)，調(diào)整生活方式；低嘌呤飲食，禁止飲酒；飲水＞2 L/d。

對(duì)照組在生活干預(yù)基礎(chǔ)上加用秋水仙堿片（昆藥集團(tuán)股份有限公司，0.5 mg/片，批號(hào)190705）0.5～1 mg，24 h總量不超過(guò)6 mg，疼痛癥狀明顯改善后減量，療程1周。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予二黃膏（專利號(hào)ZL201810920600.8）外敷，將梔子、大黃、紅花、丁香、肉桂、芒硝按4∶5∶2∶1∶1∶5打粉，以甘油調(diào)成糊狀，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院中藥房制備。敷藥前溫水清洗患處，均勻外敷并覆蓋患者關(guān)節(jié)的紅腫熱痛點(diǎn)，厚度約2 mm，以紗布覆蓋后用繃帶固定，4 h/次，2次/d，療程1周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 臨床體征評(píng)分

于治療前后參考《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[4]對(duì)關(guān)節(jié)腫脹按4級(jí)計(jì)分。0分：關(guān)節(jié)無(wú)腫脹或腫脹消失；1分：關(guān)節(jié)腫脹、皮色紅；2分：關(guān)節(jié)顯著腫脹、皮色發(fā)紅；3分：關(guān)節(jié)高度腫脹、皮色黯紅。

1.7.2 疼痛視覺模擬法評(píng)分

于治療前后采用疼痛視覺模擬法（VAS）[5]評(píng)估患者主觀表述的疼痛強(qiáng)度。10 cm標(biāo)尺上選擇可代表當(dāng)前疼痛強(qiáng)度的點(diǎn)，0分表示無(wú)痛，10分表示最大強(qiáng)度疼痛，患者所選分?jǐn)?shù)為VAS評(píng)分。記錄疼痛緩解時(shí)間。

1.7.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

于治療前后采集2組患者空腹肘靜脈血10 mL，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院檢驗(yàn)科采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血尿酸（UA）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.7.4 超聲聲像圖

由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院超聲科采用Siemens Acuson Oxana 2型彩色多普勒超聲診斷儀，于治療前后清晨檢測(cè)2組患者雙肘及雙膝、雙踝及雙足第1跖趾關(guān)節(jié)，記錄超聲聲像圖雙軌征、痛風(fēng)石、骨侵蝕、積液、滑膜增生、最大痛風(fēng)石直徑及軟骨厚度。

1.7.5 不良反應(yīng)及安全性

觀察并記錄2組治療期間不良反應(yīng)，檢測(cè)2組血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能。

1.7.6 隨訪

主要采用門診、住院及電話隨訪，直至入組治療后1周，觀察截止日期2020年10月1日（首例入組2019年12月15日，末位入組2020年9月22日），后續(xù)隨訪3個(gè)月至2020年12月31日，記錄再次因痛風(fēng)性關(guān)節(jié)急性發(fā)作入院患者情況。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]評(píng)價(jià)臨床療效。治愈：癥狀消失或基本消失，臨床體征評(píng)分降低率≥95%，生化指標(biāo)正常；顯效：癥狀明顯改善或消失1項(xiàng)，60%≤臨床體征評(píng)分降低率＜95%，生化指標(biāo)基本恢復(fù)正常；有效：癥狀有所好轉(zhuǎn)，30%≤臨床體征評(píng)分降低率＜60%，生化指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效：癥狀緩解不明顯或無(wú)緩解，甚或加重，臨床體征評(píng)分降低率＜30%，生化指標(biāo)未見改變或加重。總有效率（%）＝（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后臨床體征評(píng)分及視覺模擬評(píng)分法評(píng)分比較

與本組治療前比較，2組治療后臨床體征評(píng)分及VAS評(píng)分明顯降低（P＜0.05）；2組治療后比較，治療組臨床體征評(píng)分及VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者臨床體征評(píng)分及VAS評(píng)分比較（±s，分）

表1 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者臨床體征評(píng)分及VAS評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 例數(shù) 臨床體征評(píng)分 VAS評(píng)分 治療組 治療前 40 2.33±0.66 6.45±1.38 治療后 40 0.55±0.68*△ 1.18±0.64*△ 對(duì)照組 治療前 40 2.28±0.55 6.48±1.37 治療后 40 1.00±0.75* 1.68±0.80*

2.2 2組治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿酸、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率比較

與本組治療前比較，2組治療后WBC、UA、CRP、ESR水平明顯降低（P＜0.05）；2組治療后比較，治療組上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后WBC、UA、CRP、ESR水平比較（±s）

表2 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后WBC、UA、CRP、ESR水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 例數(shù) WBC（×109/L） UA/（μmol/L） CRP/（mg/L） ESR/（mm/h） 治療組 治療前 40 14.71±2.59 488.90±60.28 40.44±10.07 30.73±5.13 治療后 40 6.93±1.29*△ 334.50±25.14*△ 7.19± 1.25*△ 12.28±3.45*△ 對(duì)照組 治療前 40 14.92±2.61 486.09±48.79 39.76± 9.83 30.55±4.58 治療后 40 7.88±1.20* 397.08±27.10* 8.02± 1.04* 13.95±3.69*

2.3 2組治療前后炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后IL-1β、IL-6、TNF-α水平明顯降低（P＜0.05）；2組治療后比較，治療組上述炎癥因子水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后炎癥因子水平比較（±s，pg/mL）

表3 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后炎癥因子水平比較（±s，pg/mL）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 例數(shù) IL-1β IL-6 TNF-α 治療組 治療前 40 20.34±1.13 15.42±2.58 4.51±0.73 治療后 40 9.25±0.98*△ 5.11±1.10*△ 2.06±0.32*△對(duì)照組 治療前 40 20.19±1.04 15.78±2.26 4.60±0.51 治療后 40 11.33±0.69* 8.53±1.21* 3.28±0.39*

2.4 2組治療前后超聲聲像圖比較

與本組治療前比較，治療組積液、滑膜增生明顯改善（P＜0.05），見表4。2組治療前后最大痛風(fēng)石直徑比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組治療后軟骨厚度變薄明顯減輕（P＜0.05），見表5。

表4 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后超聲聲像圖比較（例）

表5 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者最大痛風(fēng)石直徑及軟骨厚度 治療前后比較（±s，mm）

表5 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者最大痛風(fēng)石直徑及軟骨厚度 治療前后比較（±s，mm）

注：與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) 最大痛風(fēng)石直徑 軟骨厚度 治療前 治療后 治療前 治療后 治療組 40 8.12±4.15 8.10±3.70 2.20±0.37 2.17±0.28△對(duì)照組 40 7.95±5.24 7.92±5.13 2.19±0.35 2.10±0.22

2.5 2組臨床療效比較

治療組總有效率為95.0%（38/40），對(duì)照組為87.5%（35/40），治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表6。

表6 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者臨床療效比較（例）

2.6 2組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組出現(xiàn)惡心、食欲不振等胃腸道反應(yīng)2例，服用質(zhì)子泵抑制劑后改善，治療組未見明顯不良反應(yīng)，2組均無(wú)因不良反應(yīng)放棄治療，無(wú)脫落。2組治療前后肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)未見明顯異常。治療組不良反應(yīng)低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.7 2組隨訪情況比較

隨訪3個(gè)月，治療組最長(zhǎng)緩解時(shí)間為6 d，對(duì)照組最長(zhǎng)緩解時(shí)間為11 d。3個(gè)月內(nèi)對(duì)照組再次出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作1例。

3 討論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與環(huán)境、飲食、代謝紊亂、遺傳等因素密切相關(guān)。由于近年來(lái)生活水平提高，海產(chǎn)品、肉類、酒等高嘌呤飲食的攝入增加，以及運(yùn)動(dòng)減少、作息不規(guī)律、肥胖等導(dǎo)致代謝異常的因素增多，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率逐年上升，且有年輕化趨勢(shì)[7]。

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，主要病機(jī)為脾腎失調(diào)，痰濁內(nèi)聚，又外感風(fēng)寒濕熱之邪、勞倦過(guò)度、七情所傷，或飲食不節(jié)，或關(guān)節(jié)外傷等，加重并促使痰濁流注關(guān)節(jié)、肌肉、骨骼，氣血不暢而致病。中醫(yī)治療痛風(fēng)采用中藥湯劑、外敷、針灸、熏洗等，其中藥物外敷因不良反應(yīng)小，患者適應(yīng)性好，有廣泛臨床基礎(chǔ)[8]。中藥外敷存在藥物透皮吸收機(jī)理及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)機(jī)理，中藥外用通過(guò)局部微作用、微刺激、微吸收，即“三微調(diào)平衡”[9]，調(diào)整神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂，外敷后游離的藥物與皮膚角蛋白發(fā)生結(jié)合或吸附，有促進(jìn)炎癥吸收、改善微循環(huán)等維護(hù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的作用。

二黃膏以大黃、梔子為君，大黃瀉火通便、破積行瘀，梔子涼血解毒、清熱利濕，兩者聯(lián)合有清熱解毒、消腫止痛的作用；芒硝助君藥清熱解毒、消腫散結(jié)為臣；紅花活血化瘀為佐；丁香、肉桂性溫，既助活血消腫，更助局部外敷藥物的透散之力，是為佐使。大黃酸是大黃的有效化學(xué)成分之一，大黃酸通過(guò)抑制靶向蛋白P38、PI3Kγ、JAK2，進(jìn)而阻礙炎癥信號(hào)傳遞，影響下游蛋白表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[10]。梔子主要成分梔子苷通過(guò)使A549細(xì)胞中黃嘌呤氧化酶的活性下降，從而降低尿酸水平[11]。研究表明，含有梔子的中藥組方外敷痛風(fēng)患部，可有效改善局部紅腫熱痛[12]。芒硝外敷可加快淋巴循環(huán)，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬功能，減少局部白細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕炎性反應(yīng)[13]。熱板實(shí)驗(yàn)顯示，丁香的甲醇提取物在200 mg/kg給藥劑量時(shí)具有較好的鎮(zhèn)痛作用，并在給藥后45 min藥效達(dá)到高峰[14]。桂皮醛可通過(guò)調(diào)控固有免疫應(yīng)答進(jìn)程進(jìn)而抑制滑膜炎性反應(yīng)[15]。紅花具有較好的抗炎作用，對(duì)于致炎物質(zhì)組織胺引起的毛細(xì)血管通透性增高有明顯抑制作用[16]。

本研究顯示，二黃膏外敷能快速有效地緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎紅腫熱痛，降低UA、WBC、CRP、ESR，總有效率優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)少，與相關(guān)研究[17-18]結(jié)果相符。炎性因子與急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，血清及關(guān)節(jié)液IL-1β、IL-6、TNF-α在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中明顯升高[19-21]。故推測(cè)二黃膏治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可能與介導(dǎo)炎癥因子下調(diào)有關(guān)。

本研究依據(jù)2015年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)結(jié)果測(cè)量組（OMERACT）超聲痛風(fēng)組發(fā)布的痛風(fēng)患者基本病變的國(guó)際共識(shí)[22]，分析2組治療前后局部超聲聲像圖特征，發(fā)現(xiàn)治療前2組均有雙軌征、痛風(fēng)石、骨侵蝕、積液及滑膜增生表現(xiàn)。在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合二黃膏外敷能明顯改善關(guān)節(jié)局部積液及滑膜增生，減輕軟骨厚度變薄的程度，表明二黃膏可通過(guò)減輕局部積液，減輕尿酸結(jié)晶對(duì)軟骨的破壞，從而改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎紅腫熱痛。有研究顯示，痛風(fēng)石與關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞密切相關(guān)[23]。本研究暫未發(fā)現(xiàn)對(duì)痛風(fēng)石的改變，考慮可能與觀察周期短有關(guān)。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合二黃膏外敷，可明顯改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀和炎癥性指標(biāo)，減輕關(guān)節(jié)積液、滑膜增生。結(jié)合炎癥因子及超聲聲像圖，考慮二黃膏可能通過(guò)抑制炎癥因子以減輕局部積液，減輕尿酸結(jié)晶對(duì)軟骨的破壞，從而改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎紅腫熱痛。但本研究觀察周期短，還需進(jìn)一步觀察遠(yuǎn)期效應(yīng)，探討其分子機(jī)制。