左乙拉西坦治療兒童難治性癲癇的效果及影響因素

邢星 王建斌

文獻指出，癲癇患兒如未及時接受有效治療，可顯著增加認知功能障礙風險，不利于患兒生長發育[1]。現階段，左乙拉西坦是治療癲癇常用藥物之一，主要通過調節神經遞質的分泌達到抗癲癇效果[2]。研究表明，左乙拉西坦可阻止神經遞質結合神經末梢突觸前膜蛋白，從而控制神經元異常放電及傳導，達到治療目的[3]。但有研究指出，接受左乙拉西坦治療的患兒在治療后可出現失神、肌陣攣、強直、陣攣等表現改善不明顯，甚至加重的情況，患兒獲益不明顯[4]。此外，難治性癲癇患者治療后仍有部分患者肌陣攣失神、負性肌陣攣、眼瞼肌陣攣癥狀改善不明顯，出現治療無效的情況，嚴重者甚至增加安全性風險，不利于預后[5]。故探討難治性癲癇患兒經左乙拉西坦治療無效的影響因素對提高治療效果，改善患兒預后具有重要意義。本研究主要觀察兒童難治性癲癇接受左乙拉西坦治療效果，并分析患兒左乙拉西坦治療無效的影響因素，以指導未來兒童難治性癲癇臨床治療方案的制定。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年10月在醫院接受治療的61例難治性癲癇患兒。61例患兒中男28例，女33例；年齡0.5～10歲，平均年齡(6.12±2.01)歲；癲癇發作類型：全面19例，部分26例，部分繼發全面16例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)全部難治性癲癇患兒均需符合《兒童難治性癲癇臨床診斷現狀》[6]內相關診斷標準；(2)接受左乙拉西坦治療；(3)無相關藥物過敏史。排除標準：(1)伴有臟器功能不全；(2)伴有惡性腫瘤；(3)伴有傳染性疾病或感染性疾病；(4)服用其他藥物影響臨床療效評估；(5)合并精神障礙影響臨床療效評估。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：全部患兒均接受左乙拉西坦片[UCB pharma S.A.生產優時比(珠海)制藥有限公司分包裝，生產批號H20091019，規格0.25 g/片]口服治療，25 mg·kg-1·d-1，1次/d。

1.3.2 臨床療效評估方法：參照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[7]，將經左乙拉西坦治療后仍有持續的或反復的癲癇發作的患兒納入治療無效組，剩余患兒納入有效組。

1.3.3 基線資料收集方法：①采用我院自制基線資料調查量表調查2組患兒的一般資料，Cronbach’s α系數為0.86，重測效度為0.88，包括性別、發作類型、發病原因、既往用藥數量、月發作頻率、病程、熱性驚厥史、頭顱MRI、出生窒息史、發作間期腦電圖、首發年齡。②癲癇持續狀態：符合《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[7]內相關診斷標準。③合并智能障礙：符合《兒童智力障礙或全面發育遲緩病因診斷策略專家共識》[8]內相關診斷標準。④治療依從性：治療6個月后使用我院自制的治療依從性調查量表(Cronbach’s α系數為0.86，重測效度為0.88)記錄2組治療依從性情況，完全依從：患兒能夠按時定量服藥；基本依從：患兒服用藥物會超過或不足劑量、增加或減少用藥次數；不依從：患兒不能按時定量服藥；完全依從+基本依從判定為治療依從較好。

1.4 統計學分析 應用SPSS 24.0統計軟件，全部計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，呈正態分布以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗；若期望值<5，則采用連續校正卡方檢驗；左乙拉西坦治療無效影響因素采用Logistic回歸分析檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 全部61例難治性癲癇患兒經6個月左乙拉西坦治療，治療無效的患兒有9例，無效率為14.75%(9/61)。

2.2 不同臨床療效組間基線資料、實驗室指標比較 無效組頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發作間期腦電圖(異常)、治療依從性(較差)、首發年齡(<2歲)占比均高于有效組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床療效組間基線資料、實驗室指標比較 例(%)

2.3 難治性癲癇患兒經左乙拉西坦治療無效的影響因素分析 將基線資料分析結果得到可能作為影響因素的二分類變量分別作為自變量，并對自變量說明賦值，將難治性癲癇患兒經左乙拉西坦治療臨床療效情況作為因變量(1=無效，2=有效)。經單項Logistic回歸分析后，建立多元回歸模型行多因素分析，結果顯示，頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發作間期腦電圖(異常)、治療依從性(較差)、首發年齡(<2歲)均是難治性癲癇患兒經左乙拉西坦治療無效的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2、3。

表2 難治性癲癇患兒經左乙拉西坦治療無效影響因素回歸分析結果

3 討論

有報道稱，難治性癲癇患兒經左乙拉西坦治療后有15%左右無效，嚴重影響患兒預后[9-11]。本次研究結果顯示，全部61例難治性癲癇患兒經6個月左乙拉西坦治療，其中治療無效9例，無效率為14.75%，與上述研究相近。表明難治性癲癇患兒經左乙拉西坦治療后仍有較高的治療無效風險。故分析難治性癲癇患兒經左乙拉西坦治療無效可能的影響因素尤為必要。本研究將全部可能的因素納入后，經單項回歸分析后建立多元回歸模型行多因素分析，結果顯示，頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發作間期腦電圖(異常)、治療依從性(較差)、首發年齡(<2歲)均是難治性癲癇患兒經左乙拉西坦治療無效的影響因素。逐個分析可能的原因：(1)頭顱MRI(異常)：頭顱MRI是癲癇診斷常用手段，已被證實能夠明確癲癇發病原因及判斷預后[12]。頭顱MRI顯示異常時，提示患者腦部可能出現局灶性皮質發育不良，顱內膠質增生等情況。而研究證實，局灶性皮質發育不良能夠改變機體中樞神經系統興奮性，進而導致癲癇反復發作[13]。對此提出建議，臨床在治療難治性癲癇患兒時，應積極聯合頭顱MRI檢查結果，明確患兒的發病原因，進而制定合理、有效的治療方案以提高治療效果。合并智能障礙：智能障礙的患兒多合并記憶缺陷、失神等情況，可進一步加重難治性癲癇患兒的病變程度，增加腦部組織受損風險，影響患兒腦功能，使癲癇反復發作，不利于預后[14]。故對于合并智能障礙的難治性癲癇患兒，應通過音樂療法提高患兒注意能力，智能障礙程度嚴重者可給予針刺治療，以改善患兒智能障礙情況，提高治療效果。有出生窒息史：研究指出，缺氧程度與癲癇的病情嚴重程度呈正相關[15]。相較于正常患兒，有出生窒息史患兒的神經系統發育相對落后，同時，窒息可導致患兒的腦組織、血管發生缺血、缺氧性損害，進一步加重癲癇嚴重程度，不利于預后[16]。針對該情況，建議臨床醫護人員在問診過程中，重點關注難治性癲癇患兒有無出生窒息史及其出生時缺氧程度，并針對性給予相關干預措施，以提高左乙拉西坦治療效果。(2)發作間期腦電圖(異常)：發作間期腦電圖異常已被證實與癲癇再次發作密切相關[17]。此外，發作間期腦電圖異常可影響腦功能，降低發作閾值，增加癲癇反復發作風險，進而影響治療效果。針對該情況，建議醫護人員在實際工作中應密切關注患兒發作間期腦電圖情況，預難治性癲癇患兒經左乙拉西坦治療效果。(3)治療依從性(較差)：難治性癲癇具有反復發作特點，患兒通常需長期服用抗癲癇藥物。患兒治療依從性較差時，可能會出現拒絕用藥的情況，可導致患兒體內抗癲癇藥物血藥濃度降低，進而增加癲癇反復發作風險，增加無效風險[18]。臨床可加大難治性癲癇治療依從性重要性的宣傳力度，提高患兒家屬對積極配合治療對改善難治性癲癇預后的意識，做到嚴格監督患兒用藥，以進一步提高治療效果。(4)首發年齡(<2歲)：癲癇首發年齡越小，患兒的腦組織發育越不成熟，腦損傷風險及程度越高，進而可進一步增加患兒治療后反復發作風險[19]。建議應密切關注難治性癲癇患兒的首發年齡，對于首發年齡較小的患兒，可在治療過程中輔以促進腦組織發育的藥物，以提高左乙拉西坦治療效果。

綜上所述，難治性癲癇患兒服用左乙拉西坦后仍有治療無效的風險，可能受頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發作間期腦電圖(異常)等因素的影響，臨床應重視對難治性癲癇患兒治療前期的風險評估，且針對有治療無效風險的患者制定并實施合理干預，可能對提高治療效果，改善患兒預后有積極意義。