兒茶酚抑素與高血壓患者血壓晨峰增加的相關(guān)性

劉冉 李春蕾 朱宏燕 楊婧

人的血壓呈現(xiàn)晝夜波動(dòng)的勺型曲線(xiàn)，清晨醒來(lái)時(shí)血壓會(huì)急劇升高，學(xué)者們將此現(xiàn)象稱(chēng)為血壓晨峰[1]，生理情況下清晨血壓會(huì)在合理范圍內(nèi)輕度升高，而大多數(shù)高血壓患者則存在血壓晨峰的異常增加，多項(xiàng)研究顯示這種血壓晨峰的異常增加是預(yù)測(cè)心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2,3]。因此，了解血壓晨峰異常增加的相關(guān)機(jī)制對(duì)及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)晨峰異常，降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。我們知道參與血壓晨峰增加的機(jī)制有很多，有研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮在其中發(fā)揮重要作用[4]，而多項(xiàng)研究顯示兒茶酚抑素(Catestatin)參與交感活性的調(diào)節(jié)[5]，那么它與血壓晨峰之間關(guān)系如何，目前筆者尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年5月至2016年4月，我院門(mén)診原發(fā)性高血壓患者399例。根據(jù)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果分為血壓晨峰升高組(試驗(yàn)組)和血壓晨峰正常組(對(duì)照組)，其中試驗(yàn)組194例，男116例，女78例；平均年齡(54.40±10.10)歲；對(duì)照組205例，男114例，女91例；平均年齡(56.70±8.76)歲。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡30～70歲；入選時(shí)從未服用降血壓藥物或既往曾服用降血壓藥但因各種原因自行停藥>2周；高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)符合門(mén)診收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓，白大衣高血壓，糖尿病，肝腎功能不全及確診為心腦血管疾病者(包括心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、冠心病介入或搭橋術(shù)后；存在肢體功能異常的腦血管病或短暫性腦缺血發(fā)作；有癥狀的周?chē)鷦?dòng)脈硬化癥)。

1.3 方法

1.3.1 采集患者基本資料，包括年齡、性別、是否吸煙、高血壓家族史及高血壓病史。

1.3.2 24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)：采用德國(guó)Mobil-Graph全信息動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行。測(cè)量當(dāng)日避免劇烈運(yùn)動(dòng)，避免勞累，禁食煙酒、濃茶及咖啡等。日間(6∶00～21∶59)每30分鐘記錄1次,夜間(22∶00～5∶59)每隔45 min測(cè)定1次。血壓晨峰的計(jì)算方法：睡-谷晨峰值=(醒后2 h內(nèi)的收縮壓平均值)-(包括夜間最低值在內(nèi)的1 h收縮壓平均值),參照《中國(guó)高血壓防治指南2018》[6]，以睡-谷晨峰值≥35 mm Hg為血壓晨峰增加。

1.3.3 去甲腎上腺素、Catestatin測(cè)定：采集清晨(6∶00Am～8∶00Am)靜脈血，EDTA抗凝，3 000 r/min離心10 min后留取血漿，加入抑肽酶置于-80℃冰箱保存，待樣品收集完成，用ELISA方法完成樣品檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 2組年齡、性別比、吸煙率、高血壓家族史、高血壓病程之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果比較 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組24 h平均收縮壓(SBP)、24 h平均動(dòng)脈壓(MAP)、日間平均收縮壓、日間平均動(dòng)脈壓均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果比較

2.3 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較 試驗(yàn)組去甲腎上腺素水平高于對(duì)照組，CST/NE低于對(duì)照組，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Catestatin試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.4 亞組分析發(fā)現(xiàn) 血壓晨峰增加組中血壓晨峰增加值與CST/NE水平呈負(fù)相關(guān)，回歸方程y=-0.0007x + 0.1042，R2=0.8163，提示血壓晨峰增加越大，CST/NE水平越低。見(jiàn)圖1。

圖1 CST/NE與血壓晨峰增加值的相關(guān)性

從睡眠到覺(jué)醒會(huì)伴隨著血壓的迅速升高，我們稱(chēng)之為血壓晨峰，大多數(shù)高血壓患者存在血壓晨峰的異常增加，其與心腦血管事件密切相關(guān)[7]。高血壓患者血壓晨峰增加的相關(guān)機(jī)制有很多，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，血小板活性及血漿纖維蛋白含量增加以及壓力感受器敏感性下降等[8,9]，交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮在其中發(fā)揮重要作用[8]。Catestatin是新發(fā)現(xiàn)的一種心血管活性肽，它主要來(lái)源于腎上腺的嗜鉻細(xì)胞和腎上腺素能神經(jīng)元，此外在胃腸道的嗜鉻細(xì)胞、嗜鉻樣細(xì)胞及多核中性粒細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)CST的存在[10]。還發(fā)現(xiàn)小鼠的心肌細(xì)胞也可以產(chǎn)生CST，并通過(guò)自分泌或旁分泌的方式進(jìn)一步發(fā)揮作用[11]。Catestatin是上述細(xì)胞中的嗜鉻粒蛋白A(Chromogranin A，CgA或CHGA)酶解而來(lái)的活性片段，與CHGA、兒茶酚胺共同儲(chǔ)存在嗜鉻細(xì)胞、交感神經(jīng)元細(xì)胞以及心肌細(xì)胞中，并通過(guò)胞吐作用釋放[12]Catestatin，能夠非競(jìng)爭(zhēng)、特異性地作用于煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)，以自分泌負(fù)反饋機(jī)制抑制兒茶酚胺釋放[13]，在交感系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。

本研究顯示，與對(duì)照組比較試驗(yàn)組中去甲腎上腺素水平有升高的趨勢(shì)，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血壓晨峰增加組存在交感系統(tǒng)的過(guò)度激活。之前研究也發(fā)現(xiàn)在高血壓晨峰血壓異常的患者中交感過(guò)度活化尤為顯著[8]。另外研究還發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組中catestatin水平顯著降低，說(shuō)明2組catestatin的變化要比去甲腎上腺素顯著，不僅提示catestatin下降參與了血壓晨峰的異常增加,而且catestatin的下降可能發(fā)生在交感活性異常之前。既往研究發(fā)現(xiàn)大鼠靜脈注射catestatin可顯著降低電刺激后交感興奮引起的急性及延遲性血壓升高[14]；敲除CgA基因可致小鼠血漿兒茶酚胺水平升高2倍，而外源性給予catestatin或?qū)隒gA基因則可使兒茶酚胺水平下降，血壓也顯著下降[15,16]；本課題組在以往研究中也發(fā)現(xiàn)外源給予catestatin可以降低SHR血漿兒茶酚胺水平[17]，臨床研究也發(fā)現(xiàn)在高血壓早期存在交感異常活化及血漿catestatin水平下降，另外有高血壓家族史的正常血壓個(gè)體，catestatin水平亦顯著降低[18]，提示交感異常及catestatin變化在高血壓前期即出現(xiàn)，另外血漿catestatin水平較低的個(gè)體，寒冷刺激后血漿兒茶酚胺水平、舒張壓、平均動(dòng)脈壓升高更為顯著[19]，均提示catestatin是參與調(diào)節(jié)交感活動(dòng)的重要物質(zhì)。結(jié)合本研究結(jié)果，我們推測(cè)catestatin通過(guò)影響交感活性，不僅參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，而且在高血壓血壓晨峰異常增加中也有重要作用。

進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)，血壓晨峰增加組中CST/NE水平與高血壓血壓晨峰增加存在負(fù)相關(guān)，而這種相關(guān)性在血壓晨峰正常組中并沒(méi)有體現(xiàn)，Meng 等[20]研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，高血壓患者血漿CST/NE值明顯降低,并且CST/NE比值會(huì)隨血壓水平的升高而降低，還有研究指出CST/NE可以反映交感活性，CST/NE水平降低常提示交感過(guò)度激活[21]；近幾年研究還發(fā)現(xiàn)高血壓合并左心室肥厚患者中存在交感過(guò)度激活及CST/NE水平的顯著下降[22]，均提示相比catestatin而言CST/NE水平與交感活性相關(guān)性更強(qiáng)。本研究顯示CST/NE與血壓晨峰增加值之間存在負(fù)相關(guān)，且這種相關(guān)性主要體現(xiàn)在試驗(yàn)組，一方面提示血壓晨峰增加組中交感活性改變更顯著，一方面CST/NE與血壓晨峰增加值之間呈現(xiàn)出的負(fù)相關(guān)，提示我們CST/NE有可能成為高血壓患者血壓晨峰增加的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這為臨床監(jiān)測(cè)高血壓患者的晨峰血壓提供了一個(gè)新思路。

綜上所述，catestatin的減少可能是參與高血壓血壓晨峰增加的機(jī)制之一，CST/NE與血壓晨峰增加值表現(xiàn)出的負(fù)相關(guān)，使其有可能成為血壓晨峰增加的血漿標(biāo)志物，今后可以作為動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的補(bǔ)充手段輔助我們?cè)缙诎l(fā)現(xiàn)高血壓患者的異常血壓晨峰，并及時(shí)干預(yù)，從而降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。