苯達莫司汀的藥理機制及藥動學研究進展

杜超 卓秋琪 羅舟 劉相男 李偉

苯達莫司汀是一種氮芥類抗腫瘤藥物，具有烷基化和抗代謝活性雙重作用。由于其安全性、耐受性和有效性，常被用于濾泡性淋巴瘤和其他低級別淋巴瘤的一線治療[1]。該藥與其他烷基化劑相比，更易使DNA鍵斷裂，治療作用更加持久；而且，因其苯并咪唑環結構在其化學結構框架中占據很大比例，故而也兼具嘌呤類藥物的抗代謝功能[2]。苯達莫司汀在20世紀60年代出現，它既不是新藥，也不是新的生物靶向性藥物。然而，其對于淋巴增生性疾病的臨床治療，具有突出的治療效果，與其他烷基化劑聯合使用顯示出更好的反應率和生存率[3]。目前，苯達莫司汀在國外已經得到廣泛的應用，如2008年苯達莫司汀在美國被準予作為白血病的一線醫治藥物，它對CLL的醫治效果非常突出。同時，對淋巴瘤的治療也療效突出，如利妥昔單抗(RTX)難治性濾泡性淋巴瘤[4]。CLL作為一種惡性疾病，多發生于老年患者，且男性發病率較高。因此，相關領域的分析師預測，該藥年銷售值可達在3～5億美元[5]。雖然，國內多家醫藥公司已經對苯達莫司汀進行仿制與研究，但其使用與推廣的程度卻遠遠不夠。相對于其他化療藥物，苯達莫司汀及其制劑產品價格更加低廉，在醫藥市場的競爭下更具優勢。

1 結構特征

苯達莫司汀，結構式為4-{5-[雙-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}-丁酸，是水溶性雙功能烷化藥物，可誘導更持久的DNA雙鏈斷裂。其合成思想是20世紀60年代一位德國科學家提出，在苯丁酸氮芥基礎上改造得到的，其一開始設計的思路是研制出一種兼具抗代謝和烷化劑作用的低毒性的氮芥類抗腫瘤藥物。但把氮芥群移到苯并咪唑環的5位上后，治療效果增加，并命名為IMET3393，后來被重命名為苯達莫司汀[6]。鹽酸苯達莫司汀結構式如圖1。

圖1 鹽酸苯達莫司汀結構式

苯達莫司汀有3個活性基團，分別是烷化基團、丁酸側鏈和苯并咪唑環。結構中丁酸側鏈的引入，使苯達莫司汀具有酸堿兩性的特質；烷基化基團使其具備氮芥家族的優勢特點；苯并咪唑環使其具有抗代謝作用。其獨特的結構使其具有烷基化和抗代謝雙重治療作用[7]。

2 藥理作用

鹽酸苯達莫司汀是一種雙功能烷基化劑，具有獨特的藥效學特性。在體外時，能夠使腫瘤抑制因子p53磷酸化，導致細胞凋亡；在體內時，通過EXO1基因上調，促進DNA修復，完成堿基切除修復途徑反應。并誘導有絲分裂變化，導致有絲分裂的相關檢查點基因下調，最終造成多核、微核或染色質凝聚現象[8]。

其機制是通過烷基化，使DNA的單鏈與雙鏈交聯，干擾DNA的功能與合成，發揮抗腫瘤作用。它具有更高的響應率和更長的無病生存時間，并且與嘌呤衍生物和(或)單克隆抗體結合用于臨床研究CLL苯達莫司汀在不同濃度時，治療效果不一。例如，在高濃度時，其烷基化主導，導致DNA 交聯，使DNA 修復、復制與轉錄受到阻礙。而等毒性濃度時，較于其他經典的烷基化劑(美法侖、環磷酰胺、卡莫司汀)，會使DNA雙鏈交聯破壞的數量增多和程度加大[9,10]。作用機制見圖2。

圖2 苯達莫司汀作用機制

苯達莫司汀的治療作用機制目前尚不明確，但對多種途徑分裂細胞具有活性。與其他烷化劑相比，其可通過更廣泛和持久的方式誘導DNA損傷，鏈間和鏈內斷裂。通過共濟失調性毛細血管擴張突變(ATM)依賴性方式，激活DNA損傷檢查點，從而誘導細胞凋亡。苯達莫司汀還可以觸發幾種不同的凋亡途徑，如以p53獨立的方式誘導有絲分裂來觸發細胞死亡。其中，內在凋亡的活化和其他細胞死亡途徑都與其有關。這也導致了，苯達莫司汀在大量的B細胞和T細胞淋巴瘤細胞系中表現出高細胞毒性活性[11-13]。

在使用重組人轉錄激活因子3(STAT3)的生化分析中，STAT3-Src同源物2(SH2)與磷酸化酪氨酸(pTyr，Py)的結合會被苯達莫司汀抑制，但不被非活性代謝物二羥基苯達莫司汀(HP2)所抑制；而在重組人STAT3中引入C550A或C712A單點突變后，其對苯達莫司汀的敏感性顯著降低，提示這些半胱氨酸殘基對苯達莫司汀抑制STAT3有重要作用[14]。因此，苯達莫司汀的抗癌機制，可能與其對STAT3的SH2結構域的抑制作用有關。

此外，其作為烷基化劑，其誘導DNA斷裂數量，是環磷酰胺和卡莫司汀等藥物無法比及的，良好的耐受性，使治療過程更加順利。有證據表明，苯達莫司汀誘導的DNA相較其他烷基化劑誘導的DNA更難修復，修復也較慢，這種大范圍的破壞導致DNA修復機制功能下降[15,16]。其抑制了修復點的控制，并且所產生的細胞周期變化會導致有絲分裂和細胞凋亡的潰敗。同時，苯達莫司汀可以激活阻斷DNA修復途徑的程序，而不是像其他烷基化劑一樣改變DNA修復機制，這也是其他烷化劑不易治療CLL患者的主要原因。

3 藥效學

體外藥效學研究表明，苯達莫司汀對多種癌癥(如：乳腺癌，卵巢癌等)，具有明顯的細胞毒活性。而且，苯達莫司汀可耐受其他烷基化劑，包括環磷酰胺，美法侖和卡莫司汀。體內藥效學研究表明，苯達莫司汀給藥濃度在25 mg/kg，37.5 mg/kg和50 mg/kg (在d1、d2靜脈內分別給藥一次) 能延遲人乳腺癌異種移植物中的腫瘤MDA-MB231的生長或抑制其生長，并對人肺癌異種移植物LX-1呈現出不同水平的抑制功能[17-19]。

文獻查閱可知，其在臨床上單用，對HL和NHL的緩解率為61%～97%，而聯合用藥則為41%～48%[20]。在治療其他腫瘤患者時(如：MM)，苯達莫司汀/潑尼松治療的完全緩解率(CRR)會更高，且在體內的作用時間比美法侖/潑尼松更長。

在治療腫瘤的設計方案中，用苯達莫司汀取代原方案中的組合藥物，治療效果突出。如，NHL治療方法(環磷酰胺+長春新堿+潑尼松)中，其取代環磷酰胺，與低毒性NHL的發生率很接近。同時，醫治轉移性乳腺癌方案(環磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)中，其替代環磷酰胺后，患者緩解期增至15.2個月，相比原方案僅有6個月，苯達莫司汀的效果顯得尤為突出[21]。

4 藥動學

苯達莫司汀通過多種途徑代謝，具有短的有效的t1/2(約40 min)，最大血漿濃度(Cmax)一般在輸液結束時(約1 h)達到，并且在12 h至最大濃度(平均1∶25 000)的低濃度比。如果連續2 d的標準給藥計劃，則預計不會出現劑量累積[22]。

體外研究數據表明，CLL細胞的半數致死劑量是4.3～7.4 μg/ml。其還暗示，延長CLL細胞與苯達莫司汀接觸時間不如較高的血藥濃度更有效，且接觸苯達莫司汀的腫瘤細胞足以啟動凋亡程序。臨床試驗表明，以120 mg·m-2·d-1，60 min完成靜脈滴注，靜脈給藥后的中心分布容積為11.8～27.5 L，給藥劑量的95%與血漿蛋白交聯，符合人體中血藥濃度遵循三相模型[23,24]。

在給予苯達莫司汀的小鼠中，組織水平肝臟和腎臟中的放射性水平明顯高于其他組織。在成人中，兩項研究估計苯達莫司汀的穩態分布容積為25 L和20 L，這與小鼠的放射性發現一致，表明該藥物主要局限于細胞外液，而不是廣泛分布于組織。這種分布模式也與苯達莫司汀在異種移植模型中抑制淋巴瘤腫瘤生長的有效性一致[25]。

苯達莫司汀在人血紅細胞中自由分布。血漿蛋白質濃度低，年齡超過70歲和惡性腫瘤均不影響苯達莫司汀和蛋白質交聯的行為。國外、臺灣的臨床試驗數據表明，120 mg·m-2·d-1時，中國臺灣人的PK參數(Cmax，AUC0-∞)低于日本和北美人群[23,25]。但臨床試驗結果表明，中國臺灣人最終ORR(總緩解率)、PFS(無進展生存期)水平較低于日本人[26-28]。究其原因，Cmax差異可能性較大。

5 不良反應

苯達莫司汀在治療腫瘤和白血病(如：CLL，NHL)表現出較好的效果以及價格符合患者預期。但是，其細胞毒的屬性對人體健康影響較大，安全性仍一個需要特別考慮的問題。并且，該藥物通常建議用于患有某些合并癥的老年患者，所以，其不良反應的監控顯得尤為重要。

苯達莫汀常見的不良反應很多，血液學不良反應發生率甚至高達40%左右[29]。據報告，有93例大于3級的不良事件，其中53例是血液學的。這與其他報告確定血液毒性是與苯達莫司汀治療相關的主要不良反應是一致的。其常見的ADR分為血液系統毒性和非血液系統毒性。如：血紅蛋白減少，白細胞、中性粒細胞降低，血小板較低等癥侯均是由于血液系統毒性導致；而嘔吐、感染、頭痛等癥狀則是非血液系統毒性造成的。同時，苯達莫司汀的血藥水平與嘔吐有關，其他不良反應與血藥水平之間的關系，還需進一步探究[30,31]。

其他不良反應(原因不明的發燒，呼吸道感染，腎功能不全，腹瀉，皮膚病變和腫瘤溶解綜合征)很少見，發生于<10%的患者中。例如，皮膚反應，可以從氮芥苯達莫司汀的特性中預料到。但是，皮膚反應的復雜病因，苯達莫司汀與其他化合物的使用，患者共病和疾病狀況是評估這些病例的混雜因素[32]。因此，在應對潛在的風險的同時，應更新TLS的預防措施，包括密切監測血液化學，特別是鉀和尿酸水平。

調查發現，苯達莫司汀單用或者聯合使用，其不良反應的表現各異[33]。例如，苯達莫司汀單用常引起血小板和白細胞降低。而且，在一項中國臺灣人群的實驗數據顯示，42%受試者至少經受了一項不良反應，其中有一個患者因為敗血癥休克而死亡；同樣的，當苯達莫司汀/潑尼松合用時，發生惡心和嘔吐機率為50%；而美法侖/潑尼松合用，發生幾率卻為25%[23]。對非霍奇金患者引起中等皮膚過敏反應發生幾率為30%，明顯多于環磷酰胺的14%。值得注意的是，它的3級脫發發生率僅為3.6%，明顯少于環磷酰胺的48%。

同時，必須指出的是，感染并發癥是在治療期間死亡的患者的主要原因。苯達莫司汀已被證明可引起骨髓抑制，并對T細胞影響最大，可導致持續2年的感染易感性增加[34]。因此，在苯達莫司汀治療期間必須高度重視對感染的適當預防和治療。

總之，在禁忌使用CD20抗體的CLL患者中，至少在早期反應方面，苯達莫司汀是具有良好的風險-效益曲線和較高的客觀緩解率，并且具有可接受的毒性。故必須努力確保藥物給藥的適當時機和適當劑量，并避免過早終止治療。

6 適應癥與臨床評價

在臨床單一使用該藥物時，其最佳有效率為50%，毒性可接受，具有回顧性性質，且反應相對較短。苯達莫司汀多用于治療：(1)苯丁酸氮芥醫治效果不滿意的CLL；(2)單用RTX或合用救治后，6個月發生疾病進展的NHL[35]。同時，其對MM、BC等腫瘤療效也顯著。

6.1 惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤 苯達莫司汀，無論是作為單藥還是聯合治療，在對惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤具有優異的治療效果。研究結果顯示，58例患者進行每3周d1、d2(120 mg/m2)的醫治，總有效率為73%，CR為11%。而且，在另一項使用替代方案的歐洲試驗中也獲得了類似的結果。在這項研究中，76例惰性非霍奇金淋巴瘤患者接受相同方案治療，總有效率為77%，CR為15%[36]。同時，近期臨床研究顯示，102名難治性非霍奇金淋巴瘤患者在28個機構按照相同的時間表接受治療，ORR為75%；濾泡性淋巴瘤(FL)ORR為74%，小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)ORR為71%[37]。值得注意的是，苯達莫司汀治療1 473例黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤，CR率為43。基于這些結果,可見其療效極佳。

6.2 霍奇金淋巴瘤 相關病例報告表明，單一藥物苯達莫司汀在醫治霍奇金淋巴瘤患者中，具有誘導CRS(先天性風疹綜合征)的能力[38,39]。即使，在接受過ASCT或異基因干細胞移植(allo-SCT)之后也是如此。通過數據調查顯示，36名患者服用苯達莫司汀120 mg/m2(1 d/2 d)，每28天1次或2次，約75%的患者以前接受過ASCT。ORR為53%，CR率為33%。目的觀察大劑量治療和異基因造血干細胞移植(allo-SCT)患者以及原發性化療耐藥患者的療效。雖然反應往往是短暫的，但一些患者能夠成功地接受干細胞移植。而且，毒性輕微，3～4級不良事件少見。

通過一項以意大利患者命名的計劃，評估了10個機構中41名接受單一藥物苯達莫司汀(有三種不同的時間表，90、100和120 mg/m2)的患者；在這項研究中，85%的患者以前接受過ASCT，10年隨訪顯示，5年和10年無復發生存率分別為82%和70%，總生存率分別為83%和73%，僅2例復發，且均在復發后接受了強化治療[40]。

首次療效評估(經過2～4個周期)的ORR為78%，CR為29%。完成6～8個療程后，最終ORR為58%，CR為31%。8名ASCT后復發的患者在苯達莫司汀治療后接受了allo-SCT。這些研究證實了單藥苯達莫司汀在部分嚴重預處理患者中的重要性和用藥的安全性。

6.3 外周T細胞淋巴瘤 復發/難治性PTCL是一種極具挑戰性的疾病，到目前為止，除了羅米地辛和普拉曲辛外，用于這些患者的有效方案或藥物很少。即使采用大劑量治療和干細胞支持，預后也很差。很少有研究涉及苯達莫司汀在PTCL中的作用。少數臨床前資料顯示，單藥苯達莫司汀對T細胞淋巴瘤細胞株的體外效應。在T淋巴細胞白血病中也觀察到與阿侖圖珠單抗的協同作用。在單藥苯達莫司汀治療復發性/難治性PTCL的Ⅱ期多中心前瞻性研究(本特利試驗)的研究中，得出了令人振奮的結果，這項研究包括60例復發/難治性PTCL患者，用苯達莫司汀120 m/m2，第1天和第2天，共治療6個周期；值得注意的是，ORR為50%，CR率為28%。對苯達莫司汀的反應不受既往化療敏感性、組織學、國際預后指數(IPI)評分或腫瘤體積的影響。PFS為3.6個月，但30%的患者有效時間超過6個月；56%和38%的患者出現3～4級中性粒細胞減少和血小板減少，僅25%完成所有周期，33%的患者接受的周期少于3個周期[41]。雖然這些數據很具優勢，但還需要更大規模的驗證性研究。

6.4 慢性淋巴細胞性白血病 苯達莫司汀在治療慢性淋巴細胞性白血病時，復發背景下最早的試驗是在15名復發或難治性慢性淋巴細胞性白血病患者中進行的劑量篩選試驗，治療的最大耐受量為110 mg/m2，推薦劑量為每4周d1、d2(100 mg/m2)，共6個周期。就總體緩解率(ORR)(67%對30%)和無進展生存期(21.5個月對8.3個月)；就效果為而言，該方案優于苯丁酸氮芥單藥治療；同時，治療結果顯示，有9名患者對治療有反應，其中包括4名心腎綜合征(CRS)患者，治療前景看好[42]。

聯合治療CLL的方案中，FDA推薦的是FCR(氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗)，但BR(苯達莫司汀+利妥昔單抗)不比FCR差，且更低毒[37]。而RCOPR(美羅華+環磷酰胺+長春新堿+強的松+利妥昔單抗)是治療NHL的前沿方案，若將該方案修改為 RBR(美羅華+苯達莫司汀+利妥昔單抗)。其醫藥支出則分別為(單位歐元)8310、8014，這也表明它能為NHL患者減少一定的醫藥負擔。

查閱文獻可，FCR治療伴隨著多種不良事件，主要是血液毒性，導致更高的感染率(77%對65%)知[43]。此外，FCR會導致長期的骨髓抑制，有可能在完成治療后出現晚期感染。FCR的另一個安全信號是繼發性惡性腫瘤的發生，有較高風險導致急性骨髓性白血病或骨髓增生異常綜合征。在一項研究中，在安全性方面，B-R方案的ADR相對較少，多表現為白細胞與淋巴細胞降低。同時，2組之間的感染率相似。然而，B-R很少引起脫發，并且，B-R組出現藥物過敏反應，主要表現為皮膚反應，但毒性可控。B-R已顯示出與治療標準相當或更好的效果，改善了無進展生存期(PFS)的預后，顯著改善了膝內側副韌帶(MCL)的組織學，顯示出明顯但有利的毒性，并具有更好的耐受性。在B-R方案中，苯達莫司汀的劑量在首周為d1、d2(90 mg/m2)，RTX的劑量為375 mg/m2，后續周期，RTX劑量為500 mg/m2，最多6個周期。ORR為88%，完全緩解率(CR)為23.1%，PFS為33.9個月。同時，與FCR的比較，盡管BR在CR方面遜于FCR(FCR為39.7%，BR為30.8%)和中位PFS(FCR為55.2個月，BR 為41.7個月)，中位觀察時間為37.1個月；兩種療法的ORR(FCR為95.4%，BR為95.7%)和總生存期(OS)在36個月時(FCR為90.6%；BR為92.2%)相似。重要的是，兩種治療方案之間在>65歲患者的PFS并無顯著差異。毒性，特別是對于嚴重感染，對于65歲的患者，B-R方案效果更好[44,45]。

盡管B-R方案不如FCR，但應將B-R方案引入臨床治療中。治療的依據應根據具體的目標和患者的合并癥，即B-R方案的選擇應在CLL的一線設置中個體化。

7 藥物相互作用

苯達莫司汀主要通過體內的HOCT1轉運蛋白轉運到細胞中。代謝酶CYP1A2和GSTA1催化代謝并最終將其排泄。苯達莫司汀在體內Ⅰ相代謝主要通過水解代謝，水解產物是兩種沒有活性的代謝產物(一羥基和二羥基苯達莫司汀)。另一途徑是經 CYP1A2 酶代謝生成γ-羥基苯達莫司汀(M3)和N-去甲基苯達莫司汀(M4)，M3和M4血漿濃度分別相當于苯達莫司汀的10%和1%，M3的細胞毒活性類似于苯達莫司汀，M4的活性比苯達莫司汀低5～10倍[46]。CYP1A2抑制劑，可增加苯達莫司汀的血藥濃度并降低其活性代謝物的血藥濃度，如氟伏沙明，環丙沙星等。CYP1A2誘導劑，可降低苯達莫司汀血濃度并增加其活性代謝產物的血濃度，如奧美拉唑， 吸煙等。故聯合用藥應謹慎，特殊情況時可并用CYP1A2抑制劑以增加治療效果。

而在Ⅱ相反應中，與谷胱甘肽形成共軛物是重要的途徑之一。消除主要通過腎臟(約50%)和糞便(約25%)。同時，其藥代動力學并不會因性別、年齡、中度肝損傷和中度至輕度腎損傷而改變[47]。

8 總結與展望

表苯達莫司汀作為新時期抗癌藥物代表之一，其療效和安全性等優勢尤為明顯。苯達莫司汀單藥或者聯合治療方案的推出，被醫藥領域廣泛接受和運用，在一些發達國家甚至作為一線抗癌藥物。

2018年12月17日，其在中國獲批上市，獲批適應癥為在RTX或含RTX方案治療后，發生病情進展的NHL。2019年5月26日，苯達莫司汀在中國舉辦上市會，正式在中國推出這款重磅產品。同年12月11日，中國生物制藥發布公告，正大天晴的新3類仿制藥注射用鹽酸苯達莫司汀獲批上市，并視同通過仿制藥質量和療效一致性評價，系國內首仿。丁香園Insight 中標數據庫顯示，其國內最新中標價為6 000元/支(規格：100 mg)。同時，目前國內共有14家企業在研發注射用鹽酸苯達莫司汀，其中4家提出了上市申請，3家在臨床試驗階段，另有7家獲批臨床但尚未啟動臨床試驗。大量醫藥企業的投入，使其在國內大范圍上市時，將可降低病人醫療費用，從而降低醫藥負擔[48]。

綜上所述可知，因其安全，低毒，效果突出，針對性強，作用時間長，活性高，患者易耐受等優勢，受到國內外醫藥行業的廣泛關注與研究，預計該藥在未來會成為一個重要的抗腫瘤藥。同時，其治療結果的低復發率與低死亡率，以及價格相對低廉，使其在國內具有廣泛醫療需求，市場推廣前景非常好。