奧希替尼一線治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的成本-效用分析

康朔 賈海紅 劉國強

摘 要 目的：評價奧希替尼對比第1代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制（EGFR-TKIs）一線治療表皮生長因子受體（EGFR）編碼基因突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的經濟性，為我國醫療衛生決策提供循證依據。方法：從衛生體系角度出發，利用FLAURA研究中的患者生存數據和已發表的文獻數據建立馬爾科夫模型，模擬EGFR突變陽性的局部晚期NSCLC患者10年的直接醫療成本和質量調整生命年（QALY），模型循環周期為3周，貼現率為5%。采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析評價參數變化對模型結果穩定性的影響。結果：基礎分析中，奧希替尼對比第1代EGFR-TKIs可多獲得0.40 QALYs，增量成本為163 531.55元，增量成本-效用比（ICER）為409 321.54元/QALY，高于我國的意愿支付閾值[2019年我國3倍人均國內生產總值（GDP）212 676元/QALY]。單因素敏感性分析結果顯示，無進展生存狀態的效用值和奧希替尼的價格對ICER值影響最大。概率敏感性分析結果顯示，在我國現有的意愿支付閾值下，奧希替尼具有經濟性的概率為11.00%;當奧希替尼分別降價30%、50%、70%時，其在意愿支付閾值為212 676元/QALY時具有經濟性的概率分別為26.20%、47.40%、74.30%。結論：當采用2019年我國3倍人均GDP作為判斷標準時，奧希替尼對比第1代EGFR-TKIs一線治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC不具有經濟性;適當的降價可提高其經濟性。

關鍵詞 奧希替尼;非小細胞肺癌;EGFR突變陽性;成本-效用分析

ABSTRACT ? OBJECTIVE：To evaluate the economics of osimertinib versus first-generation EGFR-TKIs in the first-line treatment of EGFR mutation-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to provide evidence-based reference for medical and healthy decision-making in China. METHODS： From respective of health care system， Markov model was developed by using patientsurvival data and published literature datato simulate 10 years of direct medical costs and quality-adjusted life years （QALY）for EGFR mutation-positive locally advanced or metastatic NSCLC patients， with a model cycle length of 3 weeks， and the discount rate of 5%. One-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis were used to evaluate the effects of parameter changes on the stability of the model results. RESULTS：In the base-case analysis， compared with the first-generation EGFR-TKIs， osimertinib could obtain 0.40 QALYs more， with an incremental cost of 163 531.55 yuan and an incremental cost-utility ratio （ICER） of 409 321.54 yuan/QALY， which was higher than the willingness-to-pay （WTP） threshold in China （3 times per capita GDP in China in 2019 of 212 676 yuan/QALY）. The results of one-way sensitivity analysis showed that the utility value of progression-free survival status and the price of osimertinib had the greatest impact on ICER. The results of probability sensitivity analysis showed that the probability of osimertinib to be cost-effective was 11.00% at the WTP threshold in China. When the price of osimertinib decreased by 30%， 50% and 70%， the probability of osimertinib to be cost-effective was 26.20%， 47.40%， and 74.30% at the WTP threshold of 212 676 yuan/QALY， respectively. ?CONCLUSIONS： When Chinese 3 times per capita GDP in 2019 is used as the criterion for judgment， osimertinib is not economical compared with the first-generation EGFR-TKIs in first-line treatment of locally advanced or metastatic NSCLC with EGFR mutation-positive. Appropriate price reduction can improve its economy.

KEYWORDS ? Osimertinib; Non-small cell lung cancer; EGFR mutation-positive; Cost-utility analysis

2016年全球疾病負擔研究（GBD 2016）結果顯示，肺癌是世界范圍內疾病負擔最重的非傳染性疾病之一[1]。據全國腫瘤登記中心的統計數據顯示，肺癌是我國發病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）為最常見的亞型，約占肺癌患者總數的85%～90%[2-5]。在我國，約35%～40%的NSCLC患者是由表皮生長因子受體（EGFR）編碼基因突變所致[6]，目前表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）已成為EGFR突變陽性的NSCLC患者的標準一線療法，常見的第1、2代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等。但臨床實踐結果顯示，使用第1代或第2代EGFR-TKIs治療的患者通常會在9～13個月后出現疾病進展（PD），其中約60%是由于T790M突變而引發的耐藥，最終導致預后較差[7-9]。

奧希替尼是第3代EGFR-TKIs，其可選擇性靶向抑制EGFR突變和T790M耐藥突變[10]。奧希替尼于2017年在我國上市，現已被批準用于EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療以及既往經EGFR-TKIs治療時或治療后出現PD且經檢測確認存在T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的二線治療。FLAURA是一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，研究者對比了奧希替尼和第1代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一線治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效和安全性，2018年公布的結果顯示，奧希替尼表現出了較好的療效和安全性，其可顯著延長患者的無進展生存期（PFS）：該組患者中位PFS為18.9個月[95%CI（15.2，21.4）]，顯著長于第1代EGFR- TKIs組的10.2個月[95%CI（9.6，11.1）][11]。2020年，FLAURA試驗公布了最新的患者總生存時間（OS），奧希替尼組患者的中位OS為38.6個月[95%CI（34.5，41.8）]，第1代EGFR-TKIs組患者的中位OS為31.8個月[95%CI（26.6，36.0）][12]。雖然奧希替尼表現出了良好的療效和安全性，且現已被納入我國醫保報銷范圍，但其價格仍較為高昂，患者疾病經濟負擔較重。目前，已有兩篇相關研究從我國衛生體系角度評價了奧希替尼對比第1代EGFR-TKIs一線治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的經濟性[13-14]，但上述兩項研究開展時，患者的總生存數據并不成熟，這可能會使結果出現一定的偏倚。此外，上述研究中使用的成本數據為奧希替尼降價前的價格，即每80 mg 1 760元。2018年，奧希替尼通過國家醫保談判進入我國醫保報銷目錄后，其價格已降至每80 mg 510元。這些成本和臨床數據的差異可能導致先前的經濟學證據不適用于我國當前醫療環境的衛生決策，因此及時更新藥物經濟學證據對現有的臨床決策和醫保決策有一定的必要性?；诖耍狙芯繌奈覈t療衛生體系角度出發，利用最新公布的臨床試驗數據、藥品價格信息和已發表的文獻數據[11-12]，評價奧希替尼對比第一代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一線治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的經濟性，以期為減輕患者疾病負擔、促進臨床合理用藥和我國醫療衛生決策提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究目標人群的納入標準與FLAURA試驗保持一致，即年齡≥18歲，EGFR突變陽性（19外顯子缺失突變或21外顯子L858R位點突變），既往未接受過相關治療的局部晚期或轉移性NSCLC患者[11-12]。

1.2 治療方案

奧希替尼組患者口服奧希替尼80 mg，每日1次，直至出現PD或不可接受的毒性反應。

第1代EGFR-TKIs組患者口服吉非替尼250 mg，或厄洛替尼150 mg，每日1次，直至出現PD或不可接受的毒性反應。

治療過程中出現PD后立即停止當前治療轉入二線治療，根據臨床試驗所公布的數據，一線使用奧希替尼的患者二線可接受其他EGFR-TKIs或化療，一線使用第1代EGFR-TKIs的患者二線可接受奧希替尼、其他EGFR-TKIs或化療?；煼桨笧椋红o脈輸注培美曲塞500 mg/m2聯合順鉑75 mg/m2，每3周為1個周期，每周期的第1天給藥，最多連續4個周期;若病情無改善或出現PD，則使用培美曲塞單藥維持治療[9，12]。

1.3 模型結構

根據已發表的臨床試驗數據[11-12]，應用Excel 2019軟件建立馬爾科夫模型（圖1）。該模型共包括3種互斥的健康狀態：PFS、PD和死亡（Death）。根據臨床研究和肺癌化療方案，將模型的循環周期設置為3周。患者進入模型時均處于PFS狀態，且在每個周期只能處于1種健康狀態并接受相應的藥物治療;在每個周期末，患者根據特定的轉移概率進行狀態轉移。模型模擬顯示，10年后兩組患者幾乎全部處于死亡狀態，故本文將研究時限設為10年。采用5%的貼現率對成本和健康產出進行貼現，通過計算增量成本-效果比（ICER）并與意愿支付閾值（WTP）進行比較，以判斷方案的經濟性[15]。根據世界衛生組織（WHO）及《中國藥物經濟學評價指南2020》的建議，本文采用2019年我國1～3倍人均國內生產總值（GDP）作為WTP[15-16]，即每質量調整生命年（QALY）70 892 ～212 676元[17]。

1.4 臨床數據

本研究中患者的生存數據來源于FLAURA研究[11-12]。利用Getdata Graph Digitizer 2.26軟件從生存曲線中取點，利用R 3.6.3軟件重構患者個體數據水平，并對生存曲線進行參數分布擬合。本研究中對兩組患者的PFS曲線和OS曲線均采用Weibull分布進行擬合，利用R 3.6.3軟件得到曲線的分布參數，包括尺度參數（λ）和形狀參數（γ），依據曲線的分布參數計算隨時間變化的轉移概率[18-20]。生存曲線的分布參數詳見表1。

1.5 成本和效用

因本研究基于醫療衛生體系角度，故僅納入直接醫療成本，包括靶向藥物的藥品費用及檢驗費用、常規隨訪費用、二線治療費用、疾病終末期姑息治療費用、支持治療費用、嚴重藥品不良反應處理費（藥品不良反應等級≥3級）。成本數據來源于藥智網公布的2020年藥品中標價及已發表的相關文獻[12-13，21-24]，藥品嚴重不良反應發生率來源于臨床試驗[12]。假設患者隊列的體表面積均為1.72 m2，并以此計算藥品的使用劑量[23]。健康狀態的效用值來源于已發表的文獻，本研究中PFS狀態的效用值為0.804，PD狀態的效用值為0.321[24]。成本和效用參數及分布見表2。

1.6 敏感性分析

本研究采用Excel 2019軟件進行了敏感性分析以驗證模型結果的穩定性，包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析中，根據變量的上下限范圍逐一計算單個變量變化對ICER值的影響，利用計算結果繪制龍卷風圖;在概率敏感性分析中，依據參數范圍及分布形式重復抽樣，進行1 000次蒙特卡洛模擬，成本數據采用Gamma分布，效用數據、事件發生率均采用Beta分布[25]，利用結果繪制成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線。

2 結果

2.1 基礎分析

通過運行馬爾科夫模型，在10年的模擬時限內，奧希替尼可獲得2.00 QALYs，總成本為434 539.16元;第1代EGFR-TKIs可獲得1.60 QALYs，總成本為271 007.61元;兩組比較的ICER為409 321.54元/QALY，超過了我國患者的WTP?；A分析結果見表3。

2.2 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結果如圖2所示。由圖2可以看出，PFS狀態效用值和奧希替尼每80 mg的價格對ICER值的影響最大;第1代EGFR-TKIs組中接受二線奧希替尼治療的患者比例、貼現率、培美曲塞每500 mg的價格和PD狀態效用值對結果具有中度影響;而其他變量對結果的影響較小。由圖2還可看出，無論變量如何變化，ICER值始終未落至WTP以下（212 676元/QALY）。

2.3 概率敏感性分析

概率敏感性分析結果如圖3、圖4所示。由成本-效果散點圖（圖3）可以看出，超過90%的散點均處于圖中的第1象限，提示相較于第1代EGFR-TKIs，奧希替尼可獲得更多的效用，但同時成本更高;當WTP為212 676元/QALY時，僅有11%的散點處于閾值線以下。由成本-效果可接受曲線（圖4）可以看出，當WTP在0～1 000 000元/QALY的范圍內變動時，隨著WTP的增大，奧希替尼具有經濟性的概率不斷增加;當WTP為393 000元/QALY時，奧希替尼具有經濟性的概率增加至50%。當奧希替尼分別降價30%、50%、70%時，ICER值分別降至299 086.6、225 596.6、152 106.7元/QALY，其在212 676元/QALY的WTP下具有經濟性的概率分別為26.20%、47.40%、74.30%。

3 討論

本研究利用已有的臨床試驗數據和文獻數據，從我國衛生體系角度出發評價了奧希替尼對比第1代EGFR- TKIs一線治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的經濟性?；A分析結果顯示，奧希替尼可獲得更多的QALYs，但同時成本更高;ICER為409 321.54元/QALY，高于我國患者的WTP。單因素敏感性分析結果顯示，PFS的效用值和奧希替尼的價格是對ICER值影響最大的因素。概率敏感性分析結果顯示，當WTP為212 676元/QALY時，奧希替尼具有成本-效用優勢的概率為11.00%。這提示在目前的情況下，奧希替尼一線治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC仍不具有經濟性。本研究中的部分結果與先前類似研究存在一定的差異：在敏感性分析中，對ICER值影響最大的因素及預設WTP下奧希替尼具有成本-效用優勢的概率與先前研究略有不同，這可能與本研究納入的成本為奧希替尼降價后的數據有關[13-14]。本研究利用最新公布的臨床試驗數據及奧希替尼當前中標價進行成本-效用分析，結果更具時效性，更符合當下我國的醫保決策環境。

根據WHO的建議，我國藥物經濟學評價常采用1～3倍人均GDP作為WTP，但我國各地區間發展不夠均衡，如2019年北京市的人均GDP為164 220元，但同年貴州省的人均GDP僅為46 433元[17]。本研究的ICER值低于北京市2019年3倍人均GDP，概率敏感性分析結果顯示，當采用2019年北京市3倍人均GDP作為WTP時，奧希替尼具有經濟性的概率為64.30%，奧希替尼成為具有經濟學優勢的方案。隨著奧希替尼的降價，奧希替尼具有經濟性的概率不斷增加，當奧希替尼降價30%、50%時，以2019年北京市2倍人均GDP作為WTP時，其具有經濟性的概率已超50%（分別為57.80%和72.30%）;當奧希替尼降價70%時，采用2019年北京市1倍人均GDP作為WTP時，其具有經濟性的概率也已過半（為59.10%）。

本研究也存在一定的局限性：（1）本研究僅納入了嚴重藥品不良反應的處理成本，由此得到的結果可能與真實世界數據略有不同;但由單因素敏感性分析可知，藥品不良反應發生率及相關處理費對ICER值的影響較小，故由此帶來的偏倚不大，結果仍較為可靠。（2）本研究中的成本數據大多來源于文獻而非真實世界數據，這也會導致一定的偏倚。（3）由于缺少相關的“頭對頭”臨床試驗，本研究未納入全部潛在的替代方案（如阿法替尼、埃克替尼等）。盡管存在上述局限，但本研究的結果仍具有較高的可信度，奧希替尼雖展示出了較好的療效和安全性，但采用我國2019年1～3倍人均GDP作為WTP時，奧希替尼對比第1代EGFR-TKIs一線治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC不具有經濟性，適當的降價可提高其經濟性。對于北京等我國經濟發達地區，由于WTP較高，奧希替尼有可能成為具有成本-效用優勢的一線治療方案。目前，我國對于癌癥患者的償付額度較高，且我國每年新增肺癌患者數量較多[4]，由此可能導致醫?；鸬呢摀又?。未來我國應持續加強基礎數據庫的建設，結合藥物經濟學評價及預算影響分析結果合理決策，以提高高值創新藥的可負擔性，降低患者疾病經濟負擔，優化醫藥衛生資源的配置效率，從而利用有限的資源實現健康狀況最大程度的改善和提高。

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（收稿日期：2020-11-30 修回日期：2021-04-15）

（編輯：孫 冰）