嬰兒膽汁淤積性肝病病因及臨床特征分析

陳瓊 梅紅 高源 徐平平 陳晨 吳玉平

嬰兒膽汁淤積性肝病(infantile cholestatic hepatopathy,ICH)是一種發病率和死亡率較高的兒童肝膽疾病[1]，早期診斷和及時治療有助于提高嬰兒的生存機會[2-3]。ICH特征性癥狀為肝膽代謝紊亂，大便顏色呈泥色、尿色深及黃疸等。膽道閉塞和(或)囊腫、Alagille綜合征、先天性膽汁酸合成障礙等是ICH常見病因[4]。膽汁淤積導致膽汁酸滯留在肝臟，血液中膽汁酸水平升高，因而ICH常伴有高膽紅素血癥。近年來，人們對ICH的分子病理生理學的新理解及臨床特征的全面分析，也為開展ICH研究及精確治療帶來希望。本研究回顧性選擇2014年1月至2018年7月在武漢兒童醫院就診的271例ICH患兒，分析其臨床和病理特征，為臨床診治ICH提供參考。

資料與方法

一、一般資料

選擇2014年1月至2018年7月醫院收治的ICH病例271例，符合美國兒科學會推薦ICH診斷標準為入選標準[5]。檢出常見的肝功能的指標異常，包括血清總膽紅素(TBil)和直接膽紅素(DBil)及ALT和AST值的增高，合并有病理性肝臟、脾臟腫大或質地異常、黃疸等癥狀。其中男性163例，女性108例，患兒年齡為24～180 d，平均年齡為(53.42±25.84)d。排除標準：①合并其他系統嚴重疾患；②不能提供詳細疾病病史；③可引起皮膚黃染、肝脾腫大及肝功能異常等其他疾病。本研究已通過武漢兒童醫院醫學倫理委員會科研倫理項目審查，并獲得患兒家人的知情同意。

二、研究方法

本研究對所有患兒進行回顧性分析：

(一)一般情況 記錄患兒年齡、性別、黃疸情況、糞便顏色、家族系統性或代謝疾病的病史、生長情況。

(二)實驗室檢測 血液生化包括TBil、DBil、總膽汁酸、間接膽紅素、肝功能檢測，如血清肝酶水平(包括丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶和堿性磷酸酶等)；此外還將進行全血細胞計數、凝血功能及甲狀腺功能檢測等。

(三)病原學檢測 宮內感染病原體篩查，如巨細胞病毒感染、EB病毒、肝炎病毒、梅毒病毒檢測、艾滋病毒等。

(四)所有ICH患兒均接受腹部超聲檢查，以評估肝臟大小、位置和組成、數量和大小的脾臟。同時確定肝外梗阻的原因，是否為膽總管囊腫、膽結石等。所有患兒的膽囊超聲檢查需在空腹4 h后用以評估膽囊大小的變化情況；此外超聲檢測后，患兒進餐0.5 h后檢測膽囊收縮情況。

(五)若患兒大便顏色淺、退黃治療效果欠佳、生發發育不良等，需排查有無膽道結果異常和遺傳代謝病可能。通過兩個方面進行：一方面，結合膽囊B超、放射性核素肝膽顯像(SPECT)、磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查進行綜合評估，必要時請小兒外科醫師會診，是否行腹腔鏡下膽總管造影檢查協助膽道閉鎖的診治；另一方面，通過串聯質譜(MS-MS)對血液中的氨基酸及酰基肉堿進行定性及定量的檢測分析；采用氣相色譜-質譜(GC-MS)檢測分析尿液中多種有機酸的定性及定量。通過全外顯子組測序(WES)或全基因組測序(WGS)進行基因分型，全面分析ICH的遺傳代謝病因。正常或低血清γ-谷氨酰轉肽酶水平(γ-GT <125 IU/L)在膽汁淤積癥患兒中并不常見，應考慮PFIC1型、2型、4型或6型、膽汁酸合成或代謝障礙、垂體機能減退或腸外營養相關膽汁淤積癥等疾病。γ-GT水平明顯升高(>150～200 IU/L)提示膽道閉鎖、機械性膽管梗阻、小葉間膽管稀少、A1AT缺乏癥、囊性纖維化和新生兒硬化性膽管炎等。

三、血清指標檢測

肝功能的指標檢測：所有患兒取空腹清晨靜脈血2～5 mL，4 ℃，3 000 r/min，離心15 min。小心取出上清，采用自動生化分析儀測定所有血清患兒樣本中ALT、AST、TBil和DBil的水平。

四、統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數進行分析處理，計數資料行χ2檢驗，采用百分數(%)表示，計量資料行t檢驗，P>0.05為無顯著性差異。

結 果

一、臨床表現

最終入組ICH患兒271例，男性163例，女性108例，平均年齡為(53.42±25.84)d。病因可見表1。所有受測患兒的年齡、體重等一般性資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。發病年齡和就診年齡均無統計學差異(P>0.05)。記錄并比較男性和女性患兒肝脾腫大情況、黃疸情況以及糞便顏色改變等相關體征。結果表明，多數患兒出現肝臟和脾臟腫大情況，較之健康嬰幼兒大一倍，不過性別之間無顯著性差異。271例患兒均有不同程度的黃疸，并隨著病情的發展逐漸加深，嚴重者皮膚及瞳孔出現顯著黃染癥狀。

表1 臨床一般資料比較

二、ICH的血清檢測

對全部171例患兒進行常規全血儀分析，檢測兩組患兒TBil、DBil、ALT、AST、總膽汁酸及乳酸脫氫酶等指標的水平，同時對凝血功能進行評估。兩組患兒各項指標均不在健康正常嬰幼兒檢測水平范圍內，且在性別上無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 ICH患兒肝功能檢查

三、ICH的病因分類

所有271例患兒中，共有感染性疾病110例(40.59%)，其中發病率最高的為巨細胞病毒感染，共61例(22.51%)，遺傳代謝性疾病19例(7.01%)、膽道系統結構異常81例(29.88%)，藥物相關性肝炎3例(1.11%)，全胃腸外營養相關性膽汁淤積共12例(4.43%)，先天性甲狀腺功能低下7例(2.58%)，病因未知39例(14.39%)。

在遺傳代謝疾病中，發病率最高為Citrin蛋白缺乏所致ICH 12例(4.43%)，其他病因有Alagille綜合征4例(1.48%)、先天性肉堿缺乏2例(0.74%)，進行性家族性肝內膽汁淤積癥1例(0.37%)。膽道結構異常疾病中，經膽道造影手術確診先天性膽道閉鎖有55例(20.30%)，葛西手術治療32例(11.81%)；先天性膽總管囊腫17例(6.27%)，膽道發育不良有9例(3.32%)。男性與女性患兒比較，ICH的病因分類無統計學差異。詳見表3。

表3 不同性別ICH的病因分布

討 論

本研究中ICH的臨床表現為持續黃疸，排淺黃色或陶土樣大便，營養狀況差，膽囊B超提示膽囊形態異常，膽囊收縮功能差，存在不同程度的肝硬化，部分病例接受葛西手術治療病情有所緩解。病因分析亦顯示，感染性疾病(53.5%)和膽道系統結構異常(27.89%)可引發ICH，上述ICH的臨床表現、病因分析等均與文獻報道基本一致[6-8]。臨床癥狀、葛西手術治療病情明顯緩解及病因分析均證實造成ICH的根本在于膽道閉鎖，膽道閉鎖可引發肝內外膽管出現進行性炎癥和纖維化，導致肝內膽汁淤積、肝臟纖維化及硬化，表現為黃疸、白陶土樣大便和尿色加深等癥狀，伴隨總膽紅素、直接膽紅素、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、總膽汁酸及乳酸脫氫酶等臨床指標增高。因而，對于黃疸病程較長的患兒，尤其大便顏色變淺及尿色加深的病例，需警惕患兒患有ICH。在檢測常規指標基礎上，還需完善膽囊B超等影像學檢查以協助診斷，給予對癥治療。如果不予治療，大多數ICH患兒會在1年內因肝功能衰竭而死亡，及早診斷ICH并給予積極治療可明顯改善預后并提高患兒的生存率[9]。

從病因看，超過半數的ICH患兒存在感染性因素，以巨細胞病毒感染為主，膽紅素指標升高及肝酶指標輕中度升高。巨細胞病毒感染途徑主要為母嬰傳播和水平傳播[10]。巨細胞病毒感染的ICH患兒給予抗感染治療多數預后良好。271例ICH患兒中，遺傳代謝性疾病19例，占7.01%，可見對于ICH，還需重視與遺傳代謝性疾病鑒別，完善基因檢測。這類ICH患兒較為特殊，許多引起ICH的分子機制和遺傳缺陷已經被闡明[11-12]。以Citrin缺陷導致的ICH，屬于一種常染色體隱性遺傳性疾病，SLC25A13基因突變導致編碼 Citrin 蛋白缺失和功能異常，臨床特征包括黃疸、腹脹、生長發育遲緩等，導致結合膽紅素升高、血清總蛋白、白蛋白等多項生化多項指標異常，致病基因SLC25A13的檢測是確診的重要手段[13]。因為這類患兒不存在膽道閉鎖的情況，無需手術治療，治療以對癥治療為主，需注重飲食治療，臨床上給予無乳糖、富含中鏈脂肪酸配方奶喂養，病情可明顯緩解。

綜上所述，ICH的病因眾多，治療手段也較多，且不同性別的ICH患兒在病因、臨床癥狀及相關指標等無明顯差異，臨床應積極盡早通過合適的檢查手段尋找病因，并制定合理的治療方案達到治療或緩解病情的目的，避免錯過最佳治療時機。本研究的局限性在于未對ICH患兒進行生存跟蹤，未能評估治療手段的長期合理性。