正常菌群“定植”是關鍵

楊冬

除了自身的細胞外，我們身上還生活著大量細菌，它們構成了腸道正常菌群。目前，科學家認為，構成正常菌群的細菌是在新生兒出生后最初幾個月內定居到人體中的，這個過程被稱為定植。那么，正常菌群的定植對于人體有什么特殊意義呢？

正常菌群定植的“窗口期”

為了回答這個問題，科學家在小鼠身上做了一個有趣的實驗。他們首先培育出無菌的小鼠。這些小鼠出生后就生活在無菌環境中，因此體內沒有定植任何細菌或者其他微生物。無菌小鼠長大后，它們的免疫系統會出現各種發育異常，并導致免疫缺陷。因此，科學家認為，免疫系統的正常運轉需要動物體內存在正常菌群。科學家進一步設想，如果把構成正常菌群的微生物植入無菌小鼠體內，應該可以使其免疫系統“正常化”。

結果卻有點出乎意料。研究發現，如果在小鼠出生兩周之內為它們的腸道植入正常菌群，那么小鼠確實“正常化”了。但是，如果在兩周之后才給小鼠補充正常菌群，它們則不太“正常”。比如，這些小鼠在成年后仍然更容易得腸炎或者哮喘等過敏性疾病。因此，這個實驗說明兩個問題，一是正常菌群可以影響免疫系統的發育；二是正常菌群的定植似乎有一個窗口期。這個窗口期對小鼠而言是兩周左右。如果不能在窗口期內使動物具有正常菌群，那么對免疫系統的不利影響將會長久存在。

雖然無法在人體內做這種實驗，但是觀察發現，類似的情況在人體中也同樣存在，只是具體的窗口期有多長目前還不是非常清楚。研究表明，幼年時期接觸農場環境的人成年后產生過敏類疾病的概率相對較低。反之，出生后一年內使用過抗生素的嬰兒，成年后患腸道炎癥的概率會增加。這些現象都說明，在兒童發育的早期，同樣存在一個正常菌群定植的窗口期，而在這段時期內正常菌群的定植將會影響到兒童免疫系統的發育以及成年后的健康狀況。

菌群失調對腸道的影響

大部分正常菌群定植在人體腸道中，因此，腸道菌群的失調會影響我們的身體健康。2020年，日本首相安倍晉三突然因為身體健康原因辭去了首相職位。究竟是什么疾病令首相無法繼續正常工作了呢？安倍晉三所患的疾病名為潰瘍性結腸炎。這是一種由于過度的免疫反應導致的嚴重的結腸炎癥，癥狀包括腹瀉、便血、體重下降等，據說安倍晉三發病的時候每天要上廁所20多次。此病患者罹患結腸癌的概率也遠比正常人高。

除了潰瘍性結腸炎外，還有另外一類涉及腸道炎癥的疾病，名為克羅恩病。潰瘍性結腸炎和克羅恩病都被歸類為炎性腸病（IBD）。對IBD患者的腸道菌群進行分析發現，他們的腸道菌群有明顯的異常。比如，有研究發現，在IBD患者體內，屬于厚壁菌門和擬桿菌門的細菌都有所減少。不過，雖然IBD患者的腸道菌群和正常人有區別，但是其腸道中并沒有發生某種致病菌導致的感染。所以，IBD所涉及的炎癥反應其實是針對其正常的腸道菌群的。

根據以上分析可知，IBD其實是腸道免疫系統異常所致，是免疫系統對原本屬于正常菌群成員的腸道細菌進行過度反應的結果。那么，又是什么導致人們患上這類疾病呢？一般認為，IBD可能與遺傳有關，如某些基因可能會使攜帶者更為易感；同時，IBD也和腸道菌群的失調有密切關系。研究表明，腸道菌群可以在多個方面影響人體的免疫系統。比如，脆弱擬桿菌合成的多糖A對免疫系統發育有直接調控作用。在動物實驗中，給動物攝入脆弱擬桿菌或者直接攝入多糖A，都可以在一定程度上預防實驗誘導的IBD。目前，有研究認為，多糖A的作用很可能與它誘導CD4+ T細胞分泌細胞因子IL-10有關。IL-10具有抑制炎癥的作用，可以起到控制腸道內炎癥，預防IBD的作用。因此，IBD患者的腸道中脆弱擬桿菌減少可以部分解釋其炎癥水平上升的現象。有趣的是，脆弱擬桿菌不僅可能與控制腸道內炎癥相關，也可能與哮喘相關。比如，研究發現，哮喘兒童腸道內脆弱擬桿菌的含量明顯偏低。所以，目前的研究結果至少證明在腸道正常菌群中，某些成員可以通過影響免疫細胞控制體內的炎癥水平。

生活方式對菌群的影響

隨著生活水平的提高，中國人的生活方式也發生了改變，人們更注重環境衛生，飲食結構、育兒方式也受到了西方文化的影響，很多免疫系統相關疾病，比如IBD、哮喘、糖尿病、類風濕性關節炎的發病率都有所增加，因此研究人員提出了“衛生假說”。

“衛生假說”認為，過度“衛生”的城市環境以及有別于傳統的撫養幼兒的模式（比如使用配方奶粉而不是母乳）有可能影響最初的菌群定植，從而導致菌群失調，并深刻地影響免疫系統的發育。這個假說可以解釋現代社會各種炎癥或者過敏性疾病發病率上升的現象。前文介紹過，菌群定植對免疫系統的影響有一個窗口期。其實，“衛生假說”和窗口期很可能是同一件事的兩個方面，與這二者相關的一個重要因素是調節性T細胞的發育。調節性T細胞可以控制免疫反應的程度，抑制過度免疫反應，與人體免疫系統對正常菌群的耐受有很強的關系。正常菌群對這種細胞的發育起到了重要的作用。所以，可以想象，幼年某個特定時期的菌群失調可能導致調節性T細胞的發育缺陷，從而使人體更容易在成年后產生某些炎癥類疾病。

既然這些發育缺陷出現在幼年時期，了解這方面的研究對于患有IBD、哮喘等疾病的成年人又有什么價值呢？這些成年人如果成為父母，可以采取更好的方式撫育自己的后代，比如，在孩子年幼時，少使用抗生素，盡可能提供母乳喂養，多接觸自然環境，這些措施可以降低他們的后代患有類似疾病的概率（遺傳也很可能是此類疾病發生的一個重要因素）。另外，這一領域的研究有可能在未來讓我們更加清晰地了解腸道菌群與免疫系統的關系，從而開發出可以有效調節腸道菌群和免疫系統失調的方法來治療各種炎癥類疾病，即使患者已經成年，也有望擺脫疾病的困擾。