肝臟剪切波彈性成像對慢性乙型肝炎患者肝纖維化的評估價值*

楊艷秋，程 顥，馮 敏

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)及其相關肝病是全球重大的公共衛生問題和經濟負擔[1]。CHB患者預后和治療效果在很大程度上取決于肝纖維化的程度[2-5]。肝活檢被認為是評估肝纖維化的金標準。然而，這種侵襲性檢查可能存在潛在的并發癥風險[6]。因此，無創且準確的肝纖維化評估具有重要的臨床意義。隨著科學的發展，血清學標志物、影像學技術等各種非侵襲性肝纖維化檢測方法都得到了長足的發展。血清學標志物通過結合常規生化和血液學指標來評估肝纖維化程度，在臨床上已在廣大患者中進行了論證[7-10]。研究表明血清學標志物主要的缺點在于缺乏識別有進展風險的輕度肝纖維化。影像學技術進步使得彈性成像技術得以應用于評估肝纖維化。瞬時彈性成像(TE)是應用最廣泛的非侵襲性評估肝纖維化的超聲檢查方法。然而，TE檢查需要借助專用的超聲設備和超聲探頭[11-13]。另外，同樣通過檢測剪切波反映肝組織纖維化程度的剪切波彈性成像(shear wave elastography， SWE)也在臨床上得到了廣泛的應用。與TE不同的是，SWE只需借助普通超聲設備和探頭來測定楊氏模量值[14]。本研究以肝活檢病理學檢查為金標準，比較了SWE和血清學標志物在評估CHB患者肝纖維化方面的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年1月～2020年1月我院收治住院的CHB患者76例，男性50例，女性26例；年齡為34～56歲，平均年齡為(38.2±9.5)歲。CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》的標準[15]。納入標準：年齡>18歲，CHB病程≥6個月，接受了經超聲引導下肝穿刺活檢，肝活檢前接受了SWE檢查。排除標準：合并其他類型的肝病、出現代償期或失代償期肝硬化、伴發肝臟惡性腫瘤。本研究由我院醫學倫理委員會批準后實施，患者及其家屬簽署紙質知情同意書。

1.2 SWE檢查 使用AixPlorer型SWE超聲診斷儀(Supersonic Imagine公司，法國)進行檢查，使用SC 6-1型凸陣探頭，頻率為1～6 MHz。檢查前禁食，囑受試者取仰臥位，右上肢抬至頭部，充分暴露超聲檢查區域。常規進行二維超聲檢查。切換為彈性成像模式后，囑患者吸氣并屏氣3～5 s，行SWE檢查。在檢查過程中，避開肝臟內管道結構。選擇感興趣區(設定約為4.0×3.0 cm)，測量反映肝組織硬度大小的楊氏模量值(kPa)[16]，有效測量5次，取中位數，保存圖像。

1.3 肝活檢 在超聲引導下行肝活檢術，使用一次性16 G/18 G自動活檢槍(巴德公司，美國)，獲取足夠長的肝組織(長度≥1.5 cm)，置于10%中性福爾馬林液中固定、石蠟包埋、連續切片，常規和特殊染色。應用METAVIR評分系統進行肝纖維化分期：F0期為無纖維化；F1期為門靜脈區纖維化擴大，但局限在竇周和小葉內；F2期為門靜脈區周圍纖維化伴少數纖維隔形成；F3期為大部分纖維間隔形成伴小葉結構紊亂，但無肝硬化結節；F4期為早期肝硬化。

1.4 血清檢測 使用MP-280型化學發光免疫分析儀檢測血清透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)和Ⅲ型前膠原肽(PⅢP，北京泰格科信生物科技公司)；常規檢測血生化和血液指標，計算谷草轉氨酶/血小板比率指數(APRI)=[AST(IU/L)/ULN]×100/PLT(×109/L)和肝纖維化-4因子指數(FIB-4)=[年齡(歲)×AST(IU/L)]/[PLT(×109/L)×ALT(IU/L)1/2]。

2 結果

2.1 顯著與非顯著性肝纖維化患者臨床指標比較 經肝穿組織病理學檢查，在76例CHB患者中，診斷肝纖維化F0期8例，F1期22例，F2期25例，F3期12例，F4期9例。將肝纖維化F0/F1期定義為非顯著性肝纖維化(n=30)，將F2～F4期定義為顯著性肝纖維化(n=46)。兩組楊氏模量值、血清肝纖維化指標及APRI和FIB-4比較，差異有統計學意義(P<0.05)，而兩組年齡、性別、血清ALT、AST、ALP、GGT、TBIL和白蛋白水平無顯著性差異(P>0.05，表1)。

表1 非顯著與顯著肝纖維化患者臨床資料比較

2.2 典型病例肝臟超聲表現 見圖1。

2.3 多因素分析 將具有顯著性差異的臨床指標作為自變量，以顯著肝纖維化發生作為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果表明楊氏模量值、APRI和FIB-4是影響CHB患者顯著肝纖維化的獨立預測因素(P<0.05，表2)。

表2 影響CHB患者顯著肝纖維化的多因素Logistic回歸分析

2.4 診斷價值分析 經ROC分析，楊氏模量值診斷顯著肝纖維化的AUC顯著大于APRI(P<0.05)或FIB-4(P<0.05，表3)。

圖1 CHB患者腹部超聲表現A：39歲男性，F0期，測得楊氏模量值為6.5 kPa；B：40歲女性，F1期，測得楊氏模量值為7.9 kPa；C：42歲男性，F2期，測得楊氏模量值為9.8 kPa；D：39歲女性，F3期，測得楊氏模量值為12.3 kPa；D：50歲男性，F4期，測得楊氏模量值為16.4 kPa

表3 各指標診斷CHB患者顯著肝纖維化的效能(%)

3 討論

本研究結果表明應用SWE檢測楊氏模量值是診斷CHB患者肝纖維化的有效方法，診斷≥F2期肝纖維化的楊氏模量值的AUC大于APRI或FIB-4，其截斷點為7.5 kPa，診斷的敏感度和特異度分別為84.5%和88.4%。

臨床上常用的肝纖維化血清學標志物為HA、LN、Ⅳ-C和PⅢP。研究表明，隨著肝纖維化程度的加重，肝組織星狀細胞增生、激活成活躍狀態，此時肝細胞外基質蛋白和降解產物明顯增加，是眾多肝病的共同病理學特征。通過檢測這些血清學標志物水平能較好地反映肝細胞損傷和肝纖維化的活動程度。另外，臨床上還常用APRI和FIB-4這兩項反映肝纖維化的指標。通過比較顯著與非顯著性肝纖維化患者，我們發現上述血清學指標均有顯著性差異，且與肝纖維化程度呈正相關，但通過多因素分析后發現，僅APRI和FIB-4是能夠預測CHB患者顯著性肝纖維化發生的獨立影響因素。

研究報道，采用超聲彈性成像檢測肝臟硬度值來反映CHB患者肝纖維化情況，檢查具有無創、簡便、準確度高和可重復性好等優勢，目前已廣泛應用于臨床實踐中。歐洲肝病學會、亞太肝病學會、中華醫學會肝病學分會等均推薦超聲彈性成像是評判肝纖維化的重要方法[16-18]。TE和SWE均屬于彈性成像技術，前者通過專用設備和超聲探頭檢測剪切波在肝臟組織中的傳播速度，計算轉換后可以得到楊氏模量值，后者則不需要專用設備，采用的是普通超聲探頭發射多點聚焦的聲輻射力脈沖，獲取剪切波彈性圖像后測定楊氏模量值。先前不少研究比較了TE和SWE對肝病患者肝纖維化程度診斷的能力。SWE在診斷≥F2、≥F3和F4期肝纖維化的AUC值均顯著大于TE檢查[19]，后來也有類似的報道。SWE在檢測≥F2期肝纖維化時楊氏模量值的截斷點為7.2 kPa，其診斷的敏感度為86.4%，特異度為87.0%，本研究診斷表現也得出類似的結果。另有研究發現在診斷F4期時，其截斷點為11.7 kPa，診斷的敏感度為91.9%，特異度為89.7%。

綜上所述，采用SWE檢測肝臟楊氏模量值能夠有效診斷CHB患者顯著性肝纖維化，具有臨床應用價值，值得進一步研究。