食管胃底靜脈曲張破裂出血預防和治療進展*

孫若楠 綜述，張春清 審校

肝硬化最嚴重的并發癥是門靜脈高壓癥導致的嚴重的食管胃底靜脈曲張，進而可能引起急性消化道出血和肝性腦病等[1]。一般，每年肝硬化并發食管胃底靜脈曲張患者曲張靜脈破裂出血發生率為10%～15%，6周病死率為15%～25%。在未經治療的情況下60%患者會發生再出血[2]。一旦食管胃底曲張靜脈破裂，出血迅速，病情兇險，再次大出血風險大，病死率高。大多數肝硬化患者的死亡主要是因為食管胃底靜脈曲張破裂導致的消化道大出血。食管曲張靜脈血供比較單一，分型比較明確，包括EV1型(柵欄型)和EV2型(管型)。胃底曲張靜脈形態復雜、血供豐富，目前應用最廣泛的是Sarin分型[3]。按照胃和食管靜脈曲張血供關系及在胃內的解剖位置，將胃底曲張靜脈分為胃食管靜脈曲張型(GOV)和孤立性胃靜脈曲張型(IGV)。GOV分型包括:①GOV1型，這種類型的胃靜脈曲張是曲張的食管靜脈沿胃小彎側方向延伸至胃與食管連接處以下2～5 cm。此種類型胃食管曲張靜脈較直,在靜脈曲張中最常見,主要位于賁門下胃體上段小彎側;②GOV2型,位于胃底,與食管靜脈曲張相連接,常呈結節狀或瘤樣隆起;IGV型包括:①IGV1型,靜脈曲張孤立位于胃底;②IGV2型,可位于胃內任何部位,如胃體、胃竇、幽門周圍及十二指腸等。其中GOV1型是最常見的類型,占所有胃底靜脈曲張的74%,IGV1型和GOV2型出血的發生率最高[4]。

胃靜脈曲張破裂出血(GVB)發生率要顯著低于食管靜脈曲張破裂出血(EVB)，占所有靜脈曲張出血的10%～30%，然而，胃底靜脈曲張出血更兇險，病死率更高[5]。因此，對于肝硬化患者，根據靜脈曲張類型及血流動力學的不同來預防食管胃底靜脈曲張破裂出血,處理食管胃底靜脈的急性出血以及預防靜脈曲張再出血是至關重要的。

1 食管胃底靜脈曲張破裂出血的一級預防

1.1 食管靜脈曲張破裂出血的一級預防 目的在于預防曲張靜脈的發展以及破裂出血,主要包括藥物治療和內鏡治療。非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)包括普萘洛爾,納多洛爾,卡維地洛等。這類藥物能阻斷β1和β2受體,有效減少門靜脈血流灌注,使門靜脈系統壓力降低。相關研究發現NSBBs治療可以預防靜脈曲張破裂出血,接受NSBBs的患者的病死率也較低[6]。臨床研究結果表明卡維地洛是一種同時具有阻斷α1受體作用的非選擇性β受體阻滯劑,與普萘洛爾相比,卡維地洛能更明顯的降低門靜脈壓力[7]。目前卡維地洛已經成為預防食管胃靜脈曲張破裂出血的一線藥物治療。內鏡下曲張靜脈套扎術( EVL)是內鏡預防EVB的首選治療方法,需要連續多次進行套扎治療,直至食管靜脈曲張被完全根除,通常至少需要4-6次。有研究表明預防中、重度的食管靜脈曲張破裂出血,非選擇性的β受體阻滯劑與內鏡下曲張靜脈套扎術一級預防效果相當[8]。關于藥物聯合內鏡治療有Meta分析[9]顯示藥物聯合EVL治療組在降低首次食管靜脈曲張破裂出血率上沒有優勢, 不良事件的發生率也明顯增加, 不建議藥物聯合EVL用于食管靜脈曲張破裂出血的一級預防。目前藥物聯合內鏡治療效果仍然存在較大爭議,需要進一步研究。有人對氰基丙烯酸酯注射液與EVL對輕度至中度食管靜脈曲張的治療進行了比較,發現兩種治療方式根除靜脈曲張效果相似，但氰基丙烯酸酯治療后靜脈曲張復發率更高[10],因此不推薦使用內鏡下氰基丙烯酸酯注射作為對食管靜脈曲張的一級預防。根據Baveno VI共識[11]，目前中/重度靜脈曲張的一級預防首要考慮NSBBs或EVL。

1.2 胃靜脈曲張破裂出血的一級預防 研究顯示GOV1型可以與食管靜脈曲張進行相同的治療,大約60%的患者會因EVL導致食管靜脈曲張消失而使胃靜脈曲張消失。有RCT[12]顯示組織粘合劑治療組的胃靜脈曲張破裂出血率明顯低于非選擇性β受體阻滯劑治療組和無治療組,但組織粘合劑治療患者出現包括異位栓塞(肺栓塞、腦栓塞)、感染、潰瘍等并發癥較多。Baveno VI不建議注射氰基丙烯酸酯作為胃底靜脈曲張破裂出血的早期預防[11-15]。關于組織粘合劑注射作為于胃靜脈曲張患者的一級預防的安全性及有效性仍需進一步研究。門靜脈系統壓力≥12 mm Hg是形成食管胃底靜脈曲張的基礎，雖然經頸靜脈肝內門-體靜脈支架分流術(TIPS)可以顯著降低門靜脈壓力，但目前沒有任何臨床試驗證實其對食管胃靜脈曲張破裂的一級預防作用。此外，考慮到TIPS花費高,會導致肝性腦病及其他并發癥的發生，因此并不被推薦用于預防首次食管胃靜脈曲張出血。

2 急性食管胃底靜脈曲張破裂出血治療

2.1 急性食管靜脈曲張破裂出血內鏡治療 目前的共識推薦急性靜脈曲張出血需要血管活性藥物、預防性抗生素和內鏡治療的結合。此種方法極大的改善了患者的預后[16-19]。內鏡治療旨在能有效地止血,減輕靜脈曲張以預防其再出血或徹底消除靜脈曲張。目前內鏡治療包括內鏡下曲張靜脈套扎、曲張靜脈硬化劑注射治療(EIS)和組織粘合劑注射治療等一線綜合治療方式。急性食管靜脈曲張出血和GOV1出血可選用EVL和EIS,EVL有效控制活動性靜脈曲張破裂出血成功率達90%以上[20]，一項關于14項研究的薈萃分析，涉及1236例因食管活動性靜脈曲張出血而接受治療的患者,發現 EVL治療后再出血率顯著降低，曲張靜脈根除率更高[14]。目前臨床將EVL作為控制急性食管靜脈曲張破裂出血的首選方法。當EVL在技術上很困難時，注射硬化療法仍然是一種潛在的選擇,但目前報道 EIS 并發癥的發生率高于 EVL，關于EIS的應用還需要進一步研究[15]。

2.2 急性胃靜脈曲張破裂出血內鏡治療 一項薈萃分析回顧了急性胃靜脈曲張破裂出血的治療，比較了氰基丙烯酸酯注射液和其他內窺鏡干預方法,發現氰基丙烯酸酯注射劑能達到其它內鏡干預方式相同的初始止血率，且再出血風險更低[16]。目前，諸多研究發現使用組織粘合劑在控制急性胃底靜脈曲張破裂出血以及預防胃底靜脈曲張破裂再出血方面具有很高的療效及安全性,可作為控制急性胃底靜脈曲張破裂出血的首選方法。

鑒于這種治療方式會出現異位栓塞,Binmoeller et al[17]使用超聲內鏡(EUS)準確定位胃曲張靜脈，并在彈簧圈植入后行組織膠注射，發現這種方式治療胃底靜脈曲張破裂出血安全有效，并且可以降低組織膠異位栓塞的風險。EUS引導下彈簧圈輔助胃底組織膠注射可能是另一種選擇[18],但目前有關此種治療方式的臨床研究相對較少,需要進一步研究。也有關于內鏡下聚桂醇纖維蛋白原凝血酶的序貫治療方法對比內鏡下組織膠注射方法治療胃底靜脈曲張出血的相關報道[19]，結果顯示兩組急診止血效果相似,前種治療再出血率低于組織膠注射組。但因為缺乏評估其有效性的高質量數據證據，因此目前應用很少。

2.3 介入治療 對于肝硬化急性靜脈曲張破裂出血，早期行TIPS的生存獲益存在爭議。有RCT顯示，對于急性靜脈曲張出血的高危患者(HVPG≥20 mmHg)，出血后72小時內行覆膜支架TIPS與采用藥物聯合內鏡治療結果相比,采用TIPS治療急性出血止血成功率明顯要高且再出血率顯著地減低,而且無論近期還是遠期患者生存獲益率都明顯地提高,并且肝性腦病的發生率并沒有顯著增加[21]。近期發表在柳葉刀的一項單中心隨機臨床試驗顯示早期覆膜TIPS是能提高部分晚期肝硬化和急性靜脈曲張出血患者的無移植存活率[22]。鑒于以上研究，對于肝硬化急性靜脈曲張破裂出血的高危患者早期TIPS有望成為一線治療。但目前的一線內鏡治療無效的高危因素仍需要更多的臨床探索。研究顯示，如果內鏡和藥物對于急性食管和胃靜脈曲張止血失敗,即出現頑固性出血,則需要挽救性TIPS，TIPS對急性靜脈曲張破裂出血的止血率達 90%～100%[23]。采用覆膜支架的TIPS即挽救性TIPS可能是一線藥物治療和內窺鏡治療食管胃底靜脈曲張出血失敗的患者的首選治療方法。胃靜脈曲張患者60%-85%伴有自發性胃腎分流道，經球囊閉塞下逆行靜脈栓塞術 ( BRTO) 能夠有效的治療有胃腎分流道的胃靜脈曲張破裂出血，且并發癥少[24]。

3 食管胃底靜脈曲張的二級預防

3.1 預防食管靜脈曲張再出血 首次靜脈曲張破裂出血后，若不進行預防性治療，1～2年內靜脈曲張破裂再次出血發生率高達60%,病死率甚至可以高達33%[25]。故預防靜脈曲張再次出血非常重要。有研究顯示NSBBs可將再出血發生率降低至45%[26]，通過EVL可將風險再出血發生率降低至30%[27]。一項薈萃分析顯示，內鏡下套扎聯合NSBBs治療與兩種治療方式中任何一種單一治療相比，再出血率明顯下降[28]。這一治療方式被推薦為預防食管靜脈曲張再出血的一線治療。長期以來，TIPS是預防食管靜脈曲張破裂再出血的有效方式。一項關于10項涉及1076例患者的隨機對照試驗的薈萃分析，比較了EVL、EVL聯合NSBBs以及TIPS預防食管靜脈曲張破裂再出血效果[29],結果顯示TIPS在降低與出血相關的病死率和再出血率方面最有效。但TIPS存在支架堵塞和肝性腦病等并發癥,且花費較高,隨著覆膜支架的廣泛應用,支架通暢較前改善,但肝性腦病等并發癥發生率仍高。因此，TIPS仍然是預防再出血的二線治療措施，對于使用藥物聯合內鏡治療后仍出現再出血的高危患者,可選擇TIPS。這表明在預防再出血方面，對于再出血高危患者的亞組分析,仍需要進一步研究。

3.2 預防胃底靜脈曲張再出血 美國及歐洲的指南均推薦內鏡下組織膠注射作為預防胃底靜脈曲張再出血的一線治療手段。但這種傳統的內鏡下組織膠注射治療主要存在異位栓塞的風險[30]。近些年有醫院進行了關于鈦夾輔助內鏡下組織膠注射治療胃底曲張靜脈的研究,通過胃鏡下對胃曲張靜脈的分支進行鈦夾夾閉以減緩或阻斷曲張靜脈內血流，再行曲張靜脈內組織膠注射以減少組織膠注射過程中異位栓塞風險，顯示這種治療方式較單獨使用組織膠更安全、效果更好、并發癥更少[31,32],但均為小樣本研究,但仍需要大樣本的研究來佐證。如前所述,EUS引導下組織膠注射能提高止血成功率,并降低異位栓塞的發生率，同時這種治療方式能夠相對準確且有效地評估曲張靜脈的閉塞嚴重程度以及是否存在自發性分流道。一項薈萃分析顯示，EUS引導聯合線圈注射和氰基丙烯酸酯膠注射胃底靜脈曲張于任何單一治療相比再出血率低且異位栓塞發生率低[33]。證明這種治療方法安全有效,可能成為一種新的治療方法推廣開來。

盡管研究表明TIPS優于內鏡下組織膠注射預防GV再出血[34]，但肝性腦病的發生率較高，且生存率未改善，仍需要進一步研究TIPS能否作為二級預防首選。需要注意的是，胃靜脈曲張出血患者尤其是IGV型常存在較大的胃腎、脾腎分流道，此種類型胃靜脈曲張常常通過較大的胃腎分流道和體循環相通，因此,出現異位栓塞的可能性更高,存在較大分流道或者有行 TIPS 禁忌的患者(如頑固性肝性腦病、肝功能差等)可以考慮BRTO[35]。有研究者認為 BRTO 在 GVB 止血方面比 TIPS 更有效，再出血的風險明顯降低; 但目前國內尚缺乏相關數據,需要進一步研究。此外，與單純BRTO 相比,BRTO聯合內鏡治療可能成為一種新的治療方式。

4 小結和展望

目前，藥物治療、內鏡下套扎術、組織粘合劑注射治療、多種方法聯合治療和介入手術治療等是公認的預防和治療 EGVB患者的有效方法,但各種方法治療的療效和作用存在差異,各種方法各有其利弊。如何進一步提高治療效果,預防和減少相關并發癥的發生等的治療原則尚未統一。關于NSBBs在預防胃底靜脈曲張再出血方面的作用、鈦夾輔助的胃底曲張靜脈組織膠注射的治療效果、EUS引導下的組織粘合劑注射等以及對于胃靜脈曲張的治療作用、早期TIPS(<72小時)在急性靜脈曲張破裂出血治療方面的效果、BRTO作為單一治療和與聯合內鏡下治療在預防胃底靜脈曲張破裂出血中的作用等需要進一步研究。我們還需要研究肝硬化并發食管胃底靜脈曲張患者曲張靜脈破裂出血的高危因素以及針對不同的曲張靜脈類型患者的血流動力學特點，采取針對性的個體化治療，或許才能提高療效。