治療慢性肝病的新藥：辛伐他汀*

畢再鴻 綜述，韓白乙拉，王炳元 審校

除了降低血清膽固醇的作用外，他汀類藥物還具有抗炎、抗血管生成、抗纖維化和降低門脈壓力的作用[1]。除了阿托伐他汀偶爾有嚴重或致死性肝衰竭風險外，其他他汀類藥物治療慢性肝病(chronic liver disease， CLD)患者的風險并不高于普通人群[2]。目前認為辛伐他汀(simvastatin， Sim)是比較安全的，是改善肝臟功能最有效的他汀類藥物，廣泛用于CLD的基礎和臨床研究[3-8]。

1 治療CLD的神奇藥物辛伐他汀

Sim是羥基戊二酰輔酶A(hydroxy methylglutaryl coenzyme A， HMG-CoA)還原酶的選擇性抑制劑，是肝臟膽固醇生物合成的限速酶，是降低血清總膽固醇和預防冠心病的一線治療藥物[9]，在降低甘油三酯、非酯化游離脂肪酸和低密度脂蛋白膽固醇水平方面也具有重要的作用[10-12]。

除了能夠預防心血管疾病的發生外，Sim還能夠改善肝臟的病理特征，包括改善肝竇內皮和肝微血管功能障礙，減少纖維生成，防止缺血/再灌注損傷，安全延長離體肝移植保存期，降低對內毒素介導的肝損傷的敏感性，對慢性肝衰竭的急性保護，預防低血容量性休克后的肝損傷，預防/延緩任何病因的肝硬化進展等[13]。

2 辛伐他汀的基礎研究

血管保護性轉錄因子Kruppel樣因子2(Kruppel-like factor 2, KLF2)存在于所有主要肝實質細胞類型中，它能夠調節多種血管保護基因的表達，參與細胞凋亡、炎癥、氧化應激、血栓形成和血管舒張的調控；保護血管內皮，提高細胞活力，改善肝損傷和微血管功能，從而釋放Rab7(一種單體形式的GTP結合蛋白)，激活自噬導致肝星狀細胞(hepatic stellate cells, HSC)的失活[3]，阻止急性微循環功能障礙的發生[11]。動物實驗表明，Sim能夠誘導KLF2的表達，上調KLF2活性，影響超氧化物歧化酶和丙二醛活性降低氧化應激，抑制高遷移率族蛋白box-1、CD68、toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)4、TNF-α、白介素(interleukin, IL)-1β和IL-6水平(P<0.05)，從而降低炎癥反應[13]。

Sim可以增加肝臟血液循環中一氧化氮(nitric oxide, NO)的濃度，改善肝竇NO利用率、降低炎癥和氧化應激，預防內毒素血癥激發的肝臟微血管功能障礙和細胞外基質的重組[14]，減少細胞壞死[15]；失活HSC改善肝纖維化[16]，降低門靜脈壓力和提高生存率[12]。在膿毒癥發生之前用Sim預處理，可改善肝臟的線粒體活性，而對其他肝功能生物標志物沒有影響[17]。Sim還能通過抑制Rho A(一種小分子G蛋白)轉移到細胞膜，降低Rho激酶活性，減少HSC的收縮，刺激新生血管生成、改善肝臟血管的病理學[12]。

Sim可以預防出血相關的缺血再灌注的肝損傷和微循環功能障礙[4]。缺血導致的缺氧和生物力學改變嚴重影響肝細胞的生存能力，氧自由基的產生和髓系細胞的激活進一步加劇肝細胞損傷。Sim 40mg口服后30分鐘內，通過增加肝臟血流量(+20%)和降低肝血管阻力(-14%)顯示出急性血流動力學效應，血壓和心輸出量無系統性變化[5]。

3 辛伐他汀的臨床研究

3.1 Sim與慢性肝病 他汀類藥物能夠持續降低肝功能失代償和肝病的死亡風險，也降低了慢性HBV和HCV感染患者發生肝細胞癌的風險[18]。他汀類藥物使用者因慢性HBV(HR 0.39，95% CI 0.25～0.62)或HCV感染(HR 0.51，95% CI 0.29～0.93)導致肝硬化失代償的風險降低，而酒精相關性肝硬化患者失代償風險的降低具有臨界意義(HR 0.69；95%CI 0.45～1.07)[18]。

脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)通過增加肝內微血管功能障礙、加重肝臟炎癥、增加氧化應激、增加HSC和中性粒細胞的數量而加重肝硬化患者的門脈高壓[14]。Sim可改善肝硬化患者肝臟NO生成及糾正血管內皮細胞功能障礙，降低肝硬化患者的門靜脈楔嵌壓(-8.3%)，改善肝臟灌注，與β腎上腺素能阻滯劑具有相加的效應(-11.0%，P=0.033)，但不影響全身血流動力學[19]。

對40例肝硬化患者進行隨機分為2組(NCT02994485)：治療組20例，每日給予辛伐他汀20mg，2周后改為40mg再用2周，對照組20例未接受辛伐他汀治療。所有患者在基線和30天后接受全面的臨床檢查、實驗室檢查和腹部多普勒超聲檢查，以評估門靜脈直徑、血流量、門靜脈血流方向和速度、肝動脈阻力和搏動指數、脾動脈阻力指數，門脈高壓指數、肝血管指數和改良肝血管指數。試驗結束時，治療組肝動脈阻力指數由0.785±0.088降至0.717±0.086(P<0.001)，門脈高壓指數從3.915±0.973 m/sec降至3.605±1.168 m/sec(P=0.024)；改良肝血管指數從11.540±3.266 cm/sec顯著增加到13.305±3.222 cm/sec，比基線增加了15.3%(P=0.009)，而且未發現明顯不良反應[20]。

對門脈壓力影響的試驗中，大多數患者為Child A級，極少數為Child C級肝硬化[6-8]。來自西班牙三家醫院的59例肝硬化伴嚴重門靜脈高壓癥的患者，口服Sim 20 mg.d-1，第15天增加到40 mg.d-1，為期2年。在1個月時Sim可顯著降低門靜脈壓力，而不會引起動脈性低血壓[7]。另一項研究隨訪了一年，安慰劑組78例患者的死亡率為22%，而Sim組69例患者為9%(P=0.03)。死亡率的下降主要是肝臟相關死亡的減少[8]。隨后的一項小規模隨機試驗觀察了24例肝硬化患者，比較了3個月Sim(40 mg.d-1)和安慰劑對門靜脈壓力的影響。結果Sim組肝靜脈楔嵌壓降低了15%，而安慰劑組沒有變化[6]。

在西班牙進行的另一項多中心、雙盲、平行試驗，納入158例不同病因的肝硬化患者(70%為酒精性肝硬化)，除了預防再出血的標準治療方法(非選擇性β受體阻滯劑和內鏡下靜脈曲張結扎術)外， Sim 40mg/d口服或安慰劑治療長達24個月，Sim能夠降低出血和感染相關死亡率，但與再出血的發生率顯著減少無關[21]。其機制可能是Sim能夠改善肝竇內皮細胞功能，降低門靜脈高壓癥和炎癥及氧化標志物[14]。

目前，正在西班牙進行的SIMPRO試驗(NCT01282398)是一項多中心隨機對照試驗，主要針對肝硬化的早期階段(無臨床意義的門脈高壓癥)患者，隨機選擇每天一次服用辛伐他汀40mg或安慰劑口服，試驗的主要終點是門脈高壓的發展；另一項在美國進行的多中心隨機對照的SACRED試驗(NCT03654053)，比較辛伐他汀40mg或安慰劑對代償性肝硬化失代償風險(疑似有臨床意義的門脈高壓癥)患者的療效，主要終點是無失代償生存率；LIVERHOPE項目(NCT03780673)是一項歐洲隨機對照試驗，它將測試失代償期肝硬化患者(Child-Pugh>12分)，觀察辛伐他汀20mg聯合利福昔明能否阻止慢加急肝衰竭的進展。這些試驗的結果有望闡明他汀類藥物改善肝硬化預后的潛力，或許能將他汀類應用于CLD的預防和治療提高到一個新的水平[12]。

總的來說，隊列研究和隨機對照試驗的結果表明，Sim通過降低門脈高壓，減少肝硬化并發癥的發生發展起到了有益的作用，甚至能夠降低肝細胞癌發生的風險[22,23]。這些有益的作用也不排除其他可能性，如減輕全身和肝臟炎癥方面的作用[1]。

3.2 辛伐他汀與非酒精性脂肪性肝病 在一項歐洲的研究中，1201例接受肝活檢的非酒精性脂肪性肝炎患者中，107例接受了中等強度劑量的Sim治療。對危險因素進行全面調整后，Sim的使用與脂肪變性(OR 0.48，95%CI 0.26～0.94)、炎癥的改善(OR 0.62，95%CI 0.40～0.97)和晚期纖維化的減少(OR 0.59，95% CI 0.34～0.98)有關；在未攜帶I148M PNPLA3風險變異體的受試者中，Sim對脂肪性肝炎的保護作用更強(交互作用p=0.02)，而沒有出現在I148M變異體攜帶患者中[24]。

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)與心血管疾病相關，而且獨立于傳統的心血管危險因素，伴有2型糖尿病的NAFLD患者具有進展性肝病和心血管疾病的高風險，他汀類藥物的使用與2型糖尿病的NAFLD患者晚期纖維化風險的降低獨立負相關(OR 0.47，95%CI 0.26～0.84；P=0.011)[25]。這些研究說明，接受他汀類藥物治療的糖尿病合并NAFLD患者，尤其是中高強度的他汀(Sim 40mg)治療的患者，被診斷為晚期NAFLD的風險較低。而且他汀類藥物在高危糖尿病合并NAFLD患者中的廣泛應用是安全的[25]。

3.3 辛伐他汀與酒精性肝病 酒精相關性肝病是一種多因素疾病，涉及脂質代謝、氧化應激、炎癥和免疫反應之間的相互作用。高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥是慢性酒精中最常見的脂質異常[26]。高膽固醇血癥是由于HMG-CoA還原酶活性增加，而高甘油三酯血癥則是由于游離脂肪酸的增加、氧化減少所致[18,27]。Sim降膽固醇作用主要通過抑制HMG-CoA還原酶活性來介導，降低甘油三酯水平可歸因于激活脂蛋白脂酶活性，也可通過抑制二酰甘油酰基轉移酶使肝微粒體中甘油三酯合成的降低。

酒精對腸上皮細胞產生直接毒性，降低緊密連接蛋白的表達，從而增強腸黏膜的通透性，允許病原體相關分子模式如LPS轉運到肝臟，通過復雜的機制導致門靜脈的灌注壓升高，Sim不能阻止門靜脈灌注壓升高，但可以減輕肝竇內皮功能障礙的進展，從而降低門靜脈壓力[15]。Sim劑量依賴性地抑制LPS誘導的肝損傷，顯著降低肝細胞和淋巴細胞的凋亡指數和半胱天冬酶(caspase)-3分裂，增加凋亡抑制基因Bcl-XL，抑制肝細胞和淋巴細胞的凋亡[28,29]；上調微管相關蛋白1輕鏈3-II基因表達，增強細胞的自噬能力，從而清除脂滴和修復受損的線粒體等[30]。

除此之外，Sim用于酒精相關性肝病的治療還有很多靶點，包括糾正乙醇誘導的過氧化物酶增殖物激活受體γ表達的上調，調節炎癥和改善肝臟脂肪變性[28]；減少氧自由基、增加肝臟谷胱甘肽來補充抗氧化物質的不足，減輕氧化應激；抑制TNF-α/caspase-3途徑，改善內質網應激誘導的細胞凋亡，恢復內質網的穩態等[28]。

4 辛伐他汀的不良反應

他汀類藥物是降低血脂和預防心血管事件最常用的處方藥之一，主要的不良反應是肝細胞損傷和肌肉毒性。引起的肝損傷是一種特異質反應，常發生于用藥后的第一個月，也有長達10年的潛伏期[12]。除了阿托伐他汀明顯與嚴重/致死性肝衰竭風險增加相關外，其他他汀類藥物用于晚期肝功能衰竭之外的CLD患者，引起嚴重藥物性肝損傷的風險并不高于普通人群[2]。晚期肝硬化患者往往存在肝細胞內細胞色素P450 3A4代謝受損、藥物轉運至膽汁的多藥耐藥相關蛋白2膜轉運體活性降低，以及高膽紅素水平等，可能阻止他汀類藥物的清除[26]；Sim與P450 3A4競爭代謝的藥物聯合應用，如帕洛昔布、環孢素等，能夠增加Sim的血藥濃度，導致副作用的發生[31]。

在Sim治療的病例中，偶可導致急性肝功能衰竭或自身免疫性肝炎[32]。但是，美國食品和藥物管理局在2000～2009年期間發現，他汀類藥物相關的嚴重肝損傷極為罕見(每100萬患者年≤2例)[31]。69例接受Sim 40 mg.d-1治療的患者中有2例(3%)出現橫紋肌溶解癥，發生率高于服用<40 mg.d-1的患者(0.1%)。2例患者均有失代償性肝硬化，膽紅素>5 mg/dl[21]。不良反應的發生似乎與Sim的劑量和肝硬化的嚴重程度有關[33]。

隨機雙盲安慰劑對照研究(NCT03150459)分析了44例失代償期肝硬化患者，40 mg.d-1組有3例(19%)出現肝損傷和肌肉毒性[34]。12周時40 mg/d加利福昔明組患者的AST(130 IU/L)和ALT(61IU/L)顯著升高(P=0.01)，20 mg.d-1加利福昔明組和安慰劑組AST和ALT沒有顯著差異。與安慰劑組相比，40 mg.d-1加利福昔明組患者在治療結束時肌酸激酶升高(P=0.014)，而20mg/d加利福昔明組肌酸激酶無明顯變化(P=0.992)。在研究過程中也沒有出現其他嚴重的不良反應[34]。因此，建議失代償期肝硬化患者每天服用Sim不應超過20 mg[31]。

5 存在的問題

目前，還沒有足夠有力的證據來推薦他汀類藥物治療肝硬化。然而，由于近期一些研究顯示其有利的治療作用，他汀類藥物已從被認為是CLD的一種危險藥物發展成為一種神奇的輔助治療藥物[1]。當因血脂異常或心血管疾病而使用時，可以按常規劑量使用。對于晚期肝硬化患者，每天服用20 mg.d-1是安全的，給予40 mg.d-1將增加肌肉毒性的風險。Sim的臨床應用可以使肝臟和心血管疾病雙重獲益。過量飲酒不僅能夠引起終末期肝病，還可導致糖脂代謝紊亂，給心血管疾病患者帶來了很大的死亡風險。Sim的應用為臨床治療和預防酒精相關性肝病患者提供了一個新的選擇，對預防酒精相關性肝病的進展和肝外并發癥的發生具有重要的臨床意義，值得進一步探討。由于評估他汀類藥物因果關系的研究可能存在一定的偏見，導致隨機試驗中陽性結果可能存在偏倚[35]。因此，在他汀類藥物被推薦用于臨床實踐之前，還應進行大樣本、多中心的隨機對照試驗[1]。本文介紹了他汀類藥物藥物除了常規應用于降血脂外，還可以應用治療其他慢性肝病，比如非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病和自身免疫性肝病等，給臨床提供了更多的選擇和擴大試驗的應用空間。由于應用他汀類藥物可能引起的不良反應，特別是肌肉損傷方面，需引起臨床醫生的高度重視。遇到在服藥過程中出現肌痛或行走不適時，應及時給予檢查。