不同血清ALT水平的乙型肝炎病毒感染者肝纖維化指標變化

孫海榮，馮偉廣，周冰清，劉慧敏，蔣蓓莉

FibroScan是目前臨床應用較為廣泛的無創、可重復檢查肝纖維化的方法[1,2]，但近年來有報道顯示FibroScan在部分乙型肝炎患者對肝纖維化的診斷仍具有一定的局限性[3，4]。急性活動期慢性乙型肝炎(CHB)患者血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平異常升高，可能影響FibroScan檢查結果[5]。本研究使用FibroScan檢查了68例HBV感染者肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement，LSM)值的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年4月～2020年4月我院診治的HBV感染者68例，男性46例，女性22例；年齡為(35.7±8.4)歲；體質指數(BMI)為(22.6±1.9)kg/m2。參照中華醫學會肝病學分會和感染病學分會聯合發布的慢性乙型肝炎防治指南的標準診斷[6]，其中HBV攜帶者21例，CHB患者47例。排除標準：①合并肝細胞癌、甲型肝炎或丙型肝炎者；②既往已接受過肝臟手術患者；③妊娠或哺乳期患者；④合并有血液系統疾病者。根據血清ALT水平，將68例感染者分為A組(ALT<40 U/L，n=21)、B組(40 U/L≤ALT<80 U/L，n=24)和C組(ALT≥80 U/L，n=23)，三組性別和年齡無顯著性差異(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會批準，受試者簽署知情同意書。

1.2 血清檢測 使用美國貝克曼庫爾特AU5800型全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用放射免疫法檢測血清透明質酸(hyaluronic acid，HA)、層粘連蛋白(laminin，LN)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen，ⅣC)和Ⅲ型前膠原(procollagen Ⅲ，PCⅢ)水平(鄭州安圖生物工程股份有限公司)。

1.3 LSM檢測 使用法國FibroScan502肝纖維化無創檢測儀檢測，將檢測探頭置于右側腋前線與腋中線第7、第8或第9肋間，連續檢測10次，記錄LSM，取平均值。

1.4 肝活檢 常規進行，參照文獻，行肝纖維化分期[7]。

2 結果

2.1 不同血清ALT水平感染者肝纖維化指標比較 三組血清HA、ⅣC、LN和PCⅢ及LSM水平比較 ,差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 不同血清ALT水平患者肝纖維化指標比較

2.2 不同血清ALT水平感染者肝組織纖維化分期分布比較 經組織病理學檢查，三組肝纖維化分期比較，差異無統計學意義(Z=2.679，P=0.262，表2)。

表2 三組HBV感染者肝纖維化分期(%)比較

2.3 不同肝纖維化分期患者血清肝纖維化指標和LSM比較 S2～S4期肝纖維化患者LSM水平顯著高于S0和S1期，差異有統計學意義(P<0.05，表3)，而各組血清肝纖維化指標水平比較無顯著性差異(P>0.05，表3)。

表3 不同肝纖維化分期感染者血清纖維化指標和比較

2.4 血清ALT和LSM判斷肝纖維化的ROC分析 以≥S2肝纖維化(顯著性肝纖維化)為狀態變量，以ALT和LSM值為檢驗變量，繪制ROC，結果顯示以血清ALT=63.8 U/L為截斷點判斷S2期及以上肝纖維化的AUC為0.400(SE=0.070,95%CI=0.262～0.538，P=0.185),其診斷的靈敏度和特異度分別為0.364和0.370；以LSM=12.3 kPa為截斷點判斷S2期及以上肝纖維化的AUC為0.868(SE=0.042,95%CI=0.785～0.950，P=0.000)，其診斷的敏感度和特異度分別為0.955和0.717(圖1)。

3 討論

診斷肝纖維化的金標準是肝組織活檢，但其為有創性，存在無法動態監測的缺點，阻礙了臨床的推廣應用。因此，尋找有效的無創檢測診斷為臨床所迫切。在臨床上應用的無創診斷檢測包括APRI評分、FIB-4指數和瞬時彈性成像技術(TE)檢查等。最新還有研究提出更多的無創診斷手段，比如S指數、APAG、Zeng、Fibromodel和Fibroindex等。有一項研究[8]比較了NFS、NAFLD、V2G、Hepascore、FIB-4、BARD、APRI、LSM和FibroTest等評分，得出的結論是TE的診斷效能最好，最值得推廣。雖然有各種研究表明上述各種手段診斷都有一定的應用價值，但是它們仍沒有得到臨床的公認和廣泛的應用。

FibroScan在肝纖維化診斷中的價值已被臨床多次報道[9-11]，經FibroScan檢測的LSM與肝纖維化具有良好的相關性，LSM可量化肝纖維化病變程度[12]，在肝臟疾病診治中具有廣闊的應用前景。但近年來有研究發現LSM在不同慢性乙型肝炎患者肝纖維化診斷中的AUC具有顯著的差異[13]。因而，有學者提出LSM診斷準確性還可能受其他相關因素的影響[14]。報道顯示對于ALT超過正常值5倍的慢性乙型肝炎患者，FibroScan診斷價值顯著降低，而對于急性肝衰竭患者，肝功能嚴重受損，LSM檢測的敏感度僅為0.720[15]。國內相關報道較少，有關血清ALT對肝纖維化早期診斷的影響仍在探索階段。

PCⅢ屬膠原合成代謝產物，與肝纖維化活動度相關。LN是由肝臟星狀細胞合成分泌的結構糖蛋白類細胞外基質，與肝纖維化病理學進程一致性較高[16，17]。血清LN、PCⅢ和ⅣC之間均呈顯著正相關[18]。本研究對比分析了不同血清ALT水平的患者肝纖維化指標的變化，發現A組、B組和C組血清LN、PCⅢ、ⅣC和LSM水平差異均無統計學意義，且不同血清ALT水平患者肝纖維化病理學分期也無顯著性差異，提示在血清低ALT水平的HBV感染者中應用ALT對診斷肝纖維化分期價值有限。一般文獻認為大于或等于S2期肝纖維化為顯著性肝纖維化。隨著病變進展，肝纖維化逐漸變為不可逆性病變[19，20]。因而，本研究重點探討了LSM對S2期以上肝纖維化的判斷價值。經ROC分析結果進一步顯示血清ALT診斷S2期以上肝纖維化的AUC僅為0.400，提示其診斷價值有限，與上述結果一致，可能是因血清ALT主要反映肝功能狀態，ALT水平變化與肝纖維化病理學進程并不完全一致。LSM判斷S2期及以上肝纖維化的AUC為0.868，提示FibroScan檢測LSM可能有助于早期發現嚴重的肝纖維化，為臨床干預提供指導。

對于血清ALT輕度升高的HBV感染者，應用LSM仍具有較高的診斷準確性，與有關研究結果一致。但也有學者發現對于血清ALT水平超過正常值2倍的慢性乙型肝炎患者，應用LSM診斷的AUC有所降低，判斷效能也降低。由于血清ALT水平變動的速度快，持續時間短，可能是造成診斷不準確的原因。因而，對于血清ALT水平超過正常值2倍的慢性乙型肝炎患者，臨床應重視動態觀察和檢測，應用多指標聯合診斷和動態診斷，以提高診斷的準確性。FibroScan聯合聲輻射力脈沖成像技術有助于提高肝纖維化診斷的特異度和敏感度。本研究為回顧性分析，缺乏相關資料，因而有關聯合診斷的問題還有待今后前瞻性研究證實。