NAFLD合并Hp感染患者清除治療前后血清細胞因子水平變化*

張 佳，晉明淵，杜艷云，胡秀娟，王烈姣

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD)是臨床常見的良性肝病。隨著NAFLD病情的進展，可發生肝硬化或肝癌[1]。調查顯示，NAFLD已成為肝細胞癌的第二位病因，而幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染與NAFLD患者肝組織病理學進展相關[2]。有研究發現Hp感染可產生肝細胞毒性作用，直接損害肝組織，并可誘導胰島素抵抗，參與NAFLD的發病過程[3，4]。因而，有學者認為根除Hp治療可能有助于NAFLD的防治[5]。另外，NAFLD合并Hp感染患者血清細胞因子變化也多有報道，血清細胞因子可通過影響外周血自然殺傷T細胞的功能，參與NAFLD的病變過程[6，7]。本研究檢測了NAFLD合并Hp感染患者在根除Hp治療前后血清細胞因子和血生化指標的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年10月～2020年10月我院診治的NAFLD合并Hp感染患者84例，男56例，女28例；平均年齡為(47.79±13.05)歲。NAFLD診斷參照中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組發布的指南標準[8]，肝脂肪變性程度：F1級32例，F2級20例，F3級18例，F4級14例。Hp感染診斷依據13C或14C呼氣實驗陽性[9]。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②有嚴重的心肺基礎疾病；③合并病毒性肝炎、藥物性肝損傷；④合并惡性腫瘤；⑤年齡≥60歲者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組42例。兩組性別、年齡、體質指數和肝脂肪變程度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。患者簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審批。

1.2 治療方法 兩組患者均進行飲食控制和適量運動。飲食方案：第1～3 d，蛋白質13%、脂肪30%、碳水化合物57%；第4 d以后，蛋白質35%、脂肪30%、碳水化合物35%。總能量攝入計算：對于年齡<30歲者，能量(kJ)=15.2×體質量(kg)+680。對于年齡≥30歲者，能量(kJ)=11.5×體質量(kg)+830。控制熱量：對于體質量正常者，給予15～20 kcal.kg-1.d-1，對于超重和肥胖者，給予20～25 kcal.kg-1.d-1，對于重體力活動者，給予25～30 kcal.kg-1.d-1。運動方案：以打太極拳、快走、保健操等多種方式進行，運動強度以微熱、出汗為度。在觀察組，給予阿莫西林(上海信誼萬象藥業股份有限公司，國藥準字H31020363)0.5口服，2次/d，克拉霉素(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10960227)1.0口服，2次/d，奧美拉唑腸溶膠囊(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20046430)20 mg口服，2次/d，膠體果膠鉍膠囊(上海迪冉鄲城制藥有限公司，國藥準字H19983171)2粒口服，2次/d。連續給藥2 w；在對照組，不進行根除Hp治療。

1.3 Hp根除和療效判斷 采用14C呼氣試驗判斷Hp根除效果。患者空腹，清洗口腔后口服14C尿素膠囊(國藥準字H20000020，深圳中核海得威生物科技有限公司)1粒,用涼開水20 ml送服，休息25 min后，采用配套HUBT-20 Hp檢測儀(粵食藥監械準字2014第2400052號，深圳市中核海得威生物科技有限公司)吹氣，在窗口指示劑變為無色后停止吹氣，記錄14C尿素截斷值。以14C尿素截斷值≥100 dpm/mmol/L為Hp結果陽性。對于治療效果的研判，參照中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會共識推薦的標準記錄，分為臨床治愈、顯效、有效和無效[10]。

1.4 血清檢測 使用西門子ADVIA2400型全自動血生化分析儀檢測血生化指標；采用ELISA法檢測血清IL-6、IL-18和TNF-α水平(上海江萊生物科技有限公司)；使用貝克曼庫爾特UniCel DxI 800型免疫分析系統檢測空腹胰島素(FIns)，計算胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR)，即HOMA-IR=(FBG×FIns)/22.5。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組Hp臨床治愈24例，顯效10例，有效8例。

2.2 兩組血清細胞因子水平比較 在治療后，觀察組血清IL-6、IL-18和TNF-α水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清細胞因子比較

2.3 兩組肝功能指標比較 治療前后兩組血清AST、ALT和GGT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組肝功能指標比較

2.4 兩組血糖相關指標比較 治療后，觀察組HOMA-IR水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，而兩組FPG和2h PG水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組血糖相關指標比較

2.5 兩組血脂指標比較 治療前后兩組血清TG、TC、HDL-C和LDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表4)。

表4 兩組血脂指標比較

3 討論

Hp感染與NAFLD關系密切，目前認為Hp感染后Hp可經門靜脈直達肝臟，產生細胞毒性作用，并造成脂質代謝紊亂，使脂質沉積，參與NAFLD的病理學進展過程[11]。Bugianesi E et al[12]還認為Hp感染是引起胰島素抵抗和誘發NAFLD發病的重要因素。回顧性研究也顯示Hp感染是NAFLD的危險因素[13]。因而，根除Hp治療對控制NAFLD病情進展具有重要的意義。四聯療法在根除Hp治療方面的作用已被臨床多次報道，且得到很多共識的認可[14-16]。本研究采用奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素和膠體果膠鉍四聯方案清除Hp治療，結果顯示根治效果好，與既往報道一致[17]。

細胞因子在NAFLD病理學進展過程中發揮重要的作用。NAFLD患者多存在巨噬細胞異常聚集和免疫功能紊亂[18]，這也是促進IL-6和TNF-α等細胞因子分泌的重要誘因。基礎研究發現IL-6可介導細胞因子信號轉導抑制因子3的表達，而TNF-α則可介導JNK信號傳導通路抑制IRS-1的磷酸化，從而促進胰島素抵抗的發生發展，參與NAFLD的病變過程[19，20]。此外，IL-18是IL-1家族重要的致炎因子，具有氧化應激作用，進而產生胰島素抵抗，誘導肝細胞凋亡[21]。本研究顯示，治療后觀察組患者血清IL-6、TNF-α和IL-18水平顯著低于對照組，提示根除Hp治療可有助于抑制細胞因子的分泌，進而發揮治療NAFLD的作用。四聯療法顯著增強了殺滅Hp的效果，抑制了機體的炎性反應，使各細胞因子水平快速降低[22]。

另外，本研究發現治療后觀察組HOMA-IR顯著低于治療前，提示根治Hp療法有助于改善胰島素抵抗狀態。Dasarathy et al[23]也認為根除Hp治療能阻斷NAFLD病理學進展，防止肝細胞發生氣球樣變性。本研究還發現治療后兩組患者肝功能和血脂指標均無顯著性差異，提示短暫的根除Hp治療還不能影響患者血脂和血糖水平。根除Hp治療可能是通過抑制胰島素抵抗引起的打擊發揮治療NAFLD的作用，而對于脂質紊亂引起的第二次打擊并無顯著的緩解作用。此外，本研究顯示治療后兩組血清AST、ALT和GGT水平均無統計學意義的變化，提示根治Hp對NAFLD患者肝功能無顯著的影響，與Ponziani F et al[24]研究結果一致。但臨床也有研究認為肝功能低下的患者免疫功能和抵抗力隨之降低，且存在腸內菌叢生長異常[25]，為Hp生長創造了條件，更易發生Hp感染。但目前有關根治Hp治療對肝功能指標的影響的研究還較少，可能涉及多種因素，還有待今后深入和長期的觀察。

綜上所述，行根除Hp治療對NAFLD合并Hp感染患者，其清除療效顯著，有助于抑制體內炎性反應，而對肝功能和血脂水平的影響則需要更長時間的觀察。