琥珀酸美托洛爾與曲美他嗪聯合應用于冠心病心力衰竭的Meta分析

馬 飛，方雪花，高德全，張 偉

(北京市房山區良鄉醫院 心內科，北京 102488)

冠心病為常見心血管疾病，心力衰竭為其最嚴重且最兇險的并發癥[1]。冠心病起病隱匿、病情遷延，發展至終末期往往可伴心力衰竭。冠心病心力衰竭患者因心肌缺血，致心肌細胞供血供氧不足，使得心臟收縮功能減弱，進而影響心肌順應性，首發表現出左心衰竭、而后可出現右心衰竭癥狀[2]。目前，冠心病心力衰竭治療并無特效藥，患者需要長期持續服用藥物。冠心病心力衰竭治療可應用利尿劑、強心藥、血管擴張藥等多類藥物，單一用藥雖可在一定程度上改善患者病情，但是整體治療效果不甚理想，可通過聯合用藥來達到增強臨床療效目的，以降低病死率[3-4]?，F階段，琥珀酸美托洛爾聯合曲美他嗪治療冠心病心力衰竭相關隨機對照研究(RCT)較多，但是多數研究存在著樣本量偏小、對象較為單一等局限，缺乏大樣本、多中心臨床數據?；诖?，本研究對各大知名數據庫進行檢索，整理并納入相關RCT，系統性評價琥珀酸美托洛爾聯合曲美他嗪治療冠心病心力衰竭的臨床效果，旨在為冠心病心力衰竭患者臨床治療方案選擇提供數據支持。

1 資料與方法

1.1研究類型 琥珀酸美托洛爾聯合曲美他嗪治療冠心病心力衰竭的RCT。

1.2研究對象 所納入的冠心病心力衰竭患者均符合《冠心病合理用藥指南》或《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中的冠心病診斷標準，并且，符合的《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中心力衰竭診斷標準；或均符合《內科學(第8版)》中冠心病、心力衰竭診斷標準。

1.3干預措施 ①對照組采用地高辛治療或常規治療，觀察組采用琥珀酸美托洛爾聯合曲美他嗪治療；②兩組均給予常規藥物治療，對照組在此基礎上給予琥珀酸美托洛爾治療，觀察組在對照組基礎上，給予曲美他嗪治療；③兩組均給予常規藥物治療，對照組在此基礎上給予曲美他嗪治療，觀察組在對照組基礎上，給予琥珀酸美托洛爾治療。兩組治療療程在12周及以上。

1.4觀察指標 觀察指標：①總有效率；②收縮壓(SBP)；③舒張壓(DBP)；④心率(HR)；⑤左心室舒張末期內徑(LVEDD)；⑥左心室收縮末期內徑(LVESD)；⑦左心射血分數(LVEF)；⑧血漿腦肽尿肽(BNP)；⑨不良反應發生率。包含以上指標三項及以上。

1.5排除標準 ①合并哮喘、支氣管痙攣者；②合并內分泌以及神經系統疾病者；③嚴重心肺功能不全或惡性腫瘤者；④伴凝血功能障礙，以及對琥珀酸美托洛爾、曲美他嗪過敏者；⑤重復發表的文獻；⑥無法獲取全文、研究數據不完整或有誤的文獻；⑦非完全隨機對照試驗，或組間基線資料無可比性；⑦與本研究主題不符、治療方法不符的文獻。

1.6文獻檢索式 中國知網文獻檢索式如下：(主題：冠心病)AND(主題：心力衰竭)AND(主題：琥珀酸美托洛爾)AND(主題：曲美他嗪)AND((摘要：隨機)OR(摘要：對照組)OR(摘要：RCT))。

2 結 果

初次篩選納入165篇文獻，經過篩選最終納入文獻11篇，篩選流程詳見圖1?；谒{入文獻進行細讀分析，從中提取基線特征以及臨床觀察指標。

圖1 文獻篩選流程及結果

依據Jadad評分量表評估文獻質量。JADAD量表涵蓋4個項目(隨機、分配隱藏、盲法、撤出與退出)，質量程度：低(1～3分)、高(4～7分)。11篇所納入文獻質量評分情況詳見表1。

表1 納入文獻質量評估結果

本研究最終納入11項RCT，共1004例冠心病心力衰竭患者。發表年限為2017～2020年；療程12周、16周、24周。納入研究的基本特征詳見表2。

表2 納入文獻的基本情況

2.2Meta分析結果

2.2.1總有效率 6項研究對總有效率作了評價，共納入499例冠心病心力衰竭患者，各研究間無顯著異質性(P=0.28，I2=21%)，故采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組(OR=3.70，95%CI：2.16～6.33，Z=4.76，P<0.01)，見圖2。

圖2 兩組總有效率的Meta分析森林圖

2.2.2SBP 7項研究對SBP水平變化作了評價，共納入601例冠心病心力衰竭患者，各研究間存在顯著異質性(P=0.0006，I2=67%)，故采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組SBP明顯低于對照組(MD=-13.66，95%CI：-15.52～-11.80，Z=14.39，P<0.01)，見圖3。進一步對異質性來源進行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結果顯示，<王學影 2018>剔除前(I2=67%)與剔除后(I2=0%)差異有統計學意義，這或為異質性來源；除此之外，MD保持在-14.24～-13.42之間，95%CI在-15.94～-11.31之間，I2在67%～71%之間，提示該結果的穩定性好；②亞組分析：療程=12周，亞組內不存在顯著異質性，療程=16周，亞組內存在顯著異質性。結合二者考慮，<王學影 2018>或為SBP各研究間SBP異質性來源。

圖3 兩組SBP的Meta 分析森林圖

2.2.3DBP 9項研究對DBP水平作了評價，各研究間存在顯著異質性(P=0.003，I2=65%)。遂采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組DBP明顯低于對照組(MD=-9.58，95%CI:-10.98～-8.18，Z=13.43，P<0.01)，見圖4。進一步對異質性來源進行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結果顯示，<劉峰 2020>剔除前(I2=65%)與剔除后(I2=2%)差異有統計學意義，這或為異質性來源；除此之外，MD保持在-9.79～-9.51之間，95%CI在-11.48～-7.90之間，I2在60%～70%之間，提示該結果的穩定性好；②亞組分析：療程=12周、16周，亞組內均不存在顯著異質性。結合二者，考慮<劉峰 2020>為各研究DBP異質性來源。

圖4 兩組DBP的Meta 分析森林圖

2.2.4HR 8項研究對HR水平作了評價，共納入冠心病心力衰竭患者719例，各研究間存在顯著異質性(P<0.01，I2=93%)，故選用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組HR明顯低于對照組(MD=-7.34，95%CI：-10.03～-4.65，Z=5.35，P<0.01)，見圖5。進一步對異質性來源進行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結果顯示，剔除前與剔除后差異無統計學意義，MD保持在-8.33～-6.57之間，95%CI在-10.96～-3.81之間，I2在91%～94%之間，提示該結果的穩定性好；②亞組分析：療程=12周、16周，各亞組內均存在顯著異質性?？紤]可能因素為療程=12周、16周RCT中研究對象年齡較高，或伴有多種合并癥，使得HR相差較大。

圖5 兩組HR的Meta 分析森林圖

2.2.5LVEDD 8項研究對LVEDD水平作了評價，共納入冠心病心力衰竭患者651例，各研究間存在顯著異質性(P<0.01，I2=97%)，故選用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組LVEDD明顯低于對照組(MD=-4.74，95%CI：-8.63～-0.84，Z=2.38，P=0.02)，見圖6。進一步對異質性來源進行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結果顯示<徐會平 2020>剔除前(I2=97%)與剔除后(I2=0%)差異有統計學意義，這或為異質性來源；除此之外，MD保持在-4.74～-4.40之間，95%CI在-9.05～-0.02之間，I2在97%～98%之間，提示該結果的穩定性好；②亞組分析：療程=12周，亞組內不存在顯著異質性，而療程=16周，亞組內存在顯著異質性。結合二者，考慮<徐會平 2020>可能為各研究LVEDD異質性來源。

圖6 兩組LVEDD的Meta分析森林圖

2.2.6LVESD 9項研究對LVESD水平作了評價，共納入冠心病心力衰竭患者751例，各研究間存在顯著異質性(P<0.00001，I2=97%)，故選用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組LVESD明顯低于對照組(MD=-3.68，95%CI：-6.22～-1.14，Z=2.84，P=0.004)，見圖7。進一步對異質性來源進行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結果顯示，<徐會平 2020>剔除前(I2=97%)與剔除后(I2=33%)差異有統計學意義，這或為異質性來源；除此之外，MD保持在-3.68～-3.21之間，95%CI在-6.54～-0.49之間，I2=97%，提示該結果的穩定性好；②亞組分析：療程=12周，亞組內不存在顯著異質性，而療程=16周，亞組內存在顯著異質性。結合二者，考慮<徐會平 2020>可能為各研究LVEDD異質性來源。

圖7 兩組LVESD的Meta分析森林圖

2.2.7LVEF% 10項研究對LVEF%水平作了評價，共納入冠心病心力衰竭患者874例，各研究間存在顯著異質性(P<0.01，I2=96%)，故選用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組LVEF%明顯高于對照組(MD=4.07，95%CI：1.60～6.55，Z=3.22，P=0.0001)，見圖8。進一步對異質性來源進行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結果顯示，<徐會平 2020>剔除前(I2=96%)與剔除后(I2=67%)差異有統計學意義，這或為異質性來源；除此之外，MD保持在3.62～4.07之間，95%CI在1.05～7.07之間，I2=96%～97%，提示該結果的穩定性好；②亞組分析：療程=12周，亞組內不存在顯著異質性，而療程=16周、24周，亞組內存在顯著異質性。結合二者，考慮<徐會平 2020>可能為各研究LVEF%異質性來源。

圖8 兩組LVEF%的Meta 分析森林圖

2.2.8BNP 10項研究對BNP水平作了評價，共納入冠心病心力衰竭患者874例，各研究間存在顯著異質性(P<0.01，I2=96%)，故選用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組BNP明顯低于對照組(MD=-54.97，95%CI：-66.66～-43.28，Z=9.21，P<0.00001)，見圖9。進一步對異質性來源進行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結果顯示，<徐會平 2020>剔除前(I2=96%)與剔除后(I2=67%)差異有統計學意義，這或為異質性來源；除此之外，MD保持在-60.33～-44.15之間，95%CI在-72.11～-35.15之間，I2=93%～96%，提示該結果的穩定性好；②亞組分析：療程=12周，亞組內存在顯著異質性，而療程=16周、24周，亞組內不存在顯著異質性。結合二者，考慮可能因素為療程=12周中研究對象年齡較高，或伴有多種合并癥，使得治療后BNP差異有統計學意義。

圖9 兩組BNP的Meta分析森林圖

2.2.9不良反應發生率 3項研究對不良反應發生率作了評價，各研究間無顯著異質性(P=0.64，I2=0%)，故采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，觀察不良反應發生率明顯低于對照組(OR=0.12，95%CI：0.06～0.24，Z=6.11，P<0.01)，見圖10。

圖10 兩組不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.3偏倚分析結果 基于上述具有統計學差異指標數據，繪制各自漏斗圖，見圖11～13。結果顯示，上述指標均呈現出倒漏斗狀，但是，SBP、DBP、HR、LVESD、LVEF%、BNP等指標文獻均有部分出現在95%CI線外，均存在一定發表偏倚。

圖11 兩組總有效率(a)、SBP(b)、DBP(c)的倒漏斗圖

圖12 兩組HR(a)、LVEDD(b)、LVESD(c)的倒漏斗圖

圖13 兩組LVEF%(a)、BNP(b)、不良反應發生率(c)的倒漏斗圖

3 討 論

心力衰竭為冠心病終末期變化，器質性心臟病患者無法避免此情況發生。一方面，冠心病心力衰竭患者心臟收縮及舒張功能可出現異常變化，使得血液回流心臟過程中，誘發心臟排血量不充分，此時血流灌注相對較少，從而無法維持機體組織的正常代謝水平；另一方面，血液無法有效回流至心臟，可能會致體循環淤血，危及患者生命安全。

人體有約70%氧化游離脂肪酸，從而保證心肌細胞正常消耗量。對于冠心病心力衰竭患者，心肌耗能、代謝異常以及脂肪酸β氧化受抑制等情況，可誘發心肌細胞中氧化游離脂肪酸蓄積，致使機體血漿中氧化游離脂肪酸增加，進而誘發心肌細胞的毒害作用[16]。曲美他嗪能夠對機體氧化游離脂肪酸代謝產生抑制作用，進而調控其水平，并且能夠促進心肌細胞葡萄糖代謝，在冠心病心力衰竭患者缺氧過程中，提高氧利用率，從而促進高能磷酸鏈生成，進而改善機體心肌缺血狀況，如此能夠保證心肌細胞生存，維持心臟功能[17]。美托洛爾為β1-受體阻滯劑，能夠有效阻斷兒茶酚胺的血管收縮，減少機體心肌細胞耗氧量，增加心肌供血，從而改善心功能，并維持心臟正常結構，進而避免心室重塑[18]。本研究Meta分析結果顯示，琥珀酸美托洛爾聯合曲美他嗪能夠提升臨床療效，且可顯著改善患者心肺功能。分析其原因在于：琥珀酸美托洛爾可提高冠狀動脈收縮能力、降低心率與心臟輸出量，且可選擇性阻斷血液供應，調節心肌細胞供血狀態，改善交感神經與副交感神經功能。曲美他嗪為新型哌嗪類衍生物，也為長鏈3-酮酰輔酶A硫酸鎂抑制劑，能夠維持心肌細胞環境穩定性，并減少心肌細胞內膜損傷，以及鈣、鈉堆積所致的酸中毒，抑制氧自由基、內皮素釋放，進而維持鈉鉀泵正常運轉，減輕心臟負荷，有效緩解缺氧所誘發的心肌細胞損傷。琥珀酸美托洛爾與曲美他嗪聯合應用于冠心病心力衰竭治療，能夠共同作用，形成協同效應，曲美他嗪短效作用與美托洛爾長效作用相互補充，患者心功能、肺功能得到明顯改善，心肌狀態正向發展。同時，本研究結果顯示，兩者聯合方案不良反應發生率明顯更低，提示聯合用藥安全性較高。

此外，本研究以漏斗圖形式分析指標偏倚風險，結果發現，BP、DBP、HR、LVESD、LVEF%、BNP等指標均存在一定發表偏倚，分析其原因在于：Meta分析屬于二次文獻研究，其證據質量取決于原始研究質量水平，本次研究所納入文獻研究雖均為RCT，然而多數只是略微提及“隨機”，并未明確隨機分組方法，所以在治療干預過程中，難以確定隨機方法的使用合理性，并且，多數文獻研究未提及盲法、分配隱藏，使得RCT存在局限性，從而產生偏倚風險。

總之，當前證據表明，琥珀酸美托洛爾聯合曲美他嗪治療冠心病心力衰竭或可獲得更為理想的臨床療效，能夠明顯改善患者心肺功能，且用藥安全性較高，但因原始研究設計存有一定局限性，使得本次研究證據質量受到影響，故而還需進一步開展更多大樣本、多中心且設計嚴謹的雙盲隨機對照臨床試驗研究以驗證上述結論，從而為冠心病心力衰竭患者治療臨床決策與指南制定提供更為可靠的證據支撐。