電壓門控鉀離子通道復合物抗體及其相關神經綜合征

王義義， 李 倩， 甄曉晗

(天津大學海河醫院 腦系科，天津 300350)

電壓門控鉀離子通道(voltage-gated potassium channel, VGKC)由4個跨膜的α亞單位和4個胞內β亞單位組成，其中α亞單位決定通道類型，人類至少包括Kv1.1～1.6共6種亞型。VGKC廣泛分布于神經系統，調節神經元興奮性。VGKC復合物(VGKCc)抗體引起的自身免疫性疾病包括中樞和外周神經系統多種神經綜合征，臨床表型多樣，包括Isaacs綜合征、Morvan綜合征(MoS)、邊緣葉腦炎(limbic encephalitis, LE)和癲癇等。1995年研究人員通過免疫共沉淀技術首次在Isaacs綜合征發現VGKC抗體，并鑒定為可能的病因[1]。此后，在2001年及2004年，研究人員以同樣的方法分別在Morvan綜合征1例和LE 2例患者中鑒定了VGKC抗體的存在及致病性[2-3]。本文將對于VGKC復合物抗體及其引起的自身免疫性疾病的臨床表現、輔助檢查、鑒別診斷及治療進行綜述。

1 VGKC復合物抗體及相關抗原

“VGKC復合物抗體”是指用放射免疫分析法(RIA)檢測到的針對VGKCc的抗體。在RIA法中，使用125I標記的α-樹突毒素與從哺乳動物腦組織中提取VGKC復合物兩者制成帶有放射標記的抗原復合物，檢測患者血清中的抗體。與α-樹突毒素特異性結合的VGKC亞型包括Kv1.1、Kv1.2和Kv1.6。RIA法不能明確抗體所針對的具體抗原，包括抗原的類型(神經元、軸突或突觸)也不能明確。2010年研究者通過免疫共沉淀和質譜分析的方法，發現與VGKCc 抗體反應的抗原為富含亮氨酸的神經膠質瘤滅活蛋白1(leucine rich inactivated glioma protein 1, LGI1)和接觸素相關蛋白2(contact element associated protein 2, caspr2)。另外，在少數患者中還存在抗接觸蛋白-2(CNTN-2)抗體，因為CNTN-2抗體主要與抗 LGI1 和Caspr2 抗體共存，臨床意義相對較小[4-5]。在抗原成分得到鑒定后，基于細胞的分析法(cell based analysis, CBA)成為高度特異性的抗體檢測方法。

1.1LGI1 LGI1是一種神經分泌蛋白，與突觸前去整合素金屬蛋白酶23(ADAM23)和突觸后去整合素金屬蛋白酶22(ADAM22)相互作用，形成類似于分子骨架的跨突觸蛋白復合物。復合物中其他成分還包括突觸前Kv1.1和Kv1.2亞單位和突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體[6-7]。LGI1在中樞神經系統的海馬CA3區苔蘚纖維以及小腦中強表達，在外周神經系統表達較弱[5]。

1.2Caspr2和CNTN-2 Caspr2是神經鞘蛋白超家族的一種軸突跨膜蛋白，在中樞神經系統的海馬CA3區放射層和小腦高表達。在周圍神經系統，Caspr2表達于有髓纖維軸突的近結旁區，相互作用蛋白為CNTN-2[5]，參與Kv1鉀通道在近結旁區的聚集，維持有髓纖維的正常功能。CNTN-2是免疫球蛋白樣細胞黏附分子，Caspr2和CNTN-2形成了維持鉀通道在近結旁區所必需的支架。CNTN-2在中樞神經系統表達于小腦、海馬CA1區和CA3區、嗅球以及白質纖維，在周圍神經系統表達于有髓纖維軸突的近結旁區[8-9]。

1.3“雙陰抗體” 除以上LGI1抗體、Caspr2抗體以及CNTN-2抗體之外，不結合以上蛋白質的VGKCc抗體(通常稱為“雙陰抗體”)比抗LGI1抗體或Caspr2抗體更常見。在2010年Irani等[5]報道的VGKCc抗體陽性96例中18例為“雙陰抗體”。在一項大約10萬例研究中，有3 910例VGKCc抗體陽性，僅有256例(6.5%)為抗LGI1或抗Caspr2抗體[10]。“雙陰抗體”占所有VGKCc抗體檢出的18.75%～93.5%。

2 VGKCc抗體相關神經綜合征

2.1Isaacs綜合征 Isaacs綜合征是一種免疫相關的獲得性的神經性肌強直，也稱為獲得性神經肌強直、周圍神經過度興奮(peripheral nerve hyperexcitability, PNH)等。1961年Isaacs[11]對此綜合征首次描述，并通過研究發現對運動神經的近端阻滯不能阻斷異常肌電活動，而經箭毒處理后異常肌電活動消失，由此認為病變部位在外周運動神經末梢，后人將這種疾病稱為Isaacs綜合征。隨后的研究表明，近端運動神經同樣也是沖動起源部位[12]。Isaacs綜合征的臨床表現提示其發病機制與免疫相關，如常伴發重癥肌無力、胸腺瘤及抗乙酰膽堿受體抗體陽性；患者腦脊液的寡克隆帶陽性以及血漿置換治療有效等[12]。1995年，牛津大學首先鑒定了抗VGKCc抗體是導致Isaacs綜合征的病因[1]。

Isaacs綜合征臨床表現為休息時肌肉抽搐痙攣(肌纖維顫搐)、在肌肉收縮時出現痛性痙攣、肌肉松弛受損(假性肌強直)，也可出現肌肉無力，血清肌酸激酶水平升高，嚴重時具有致殘性。肌肉痛性痙攣通常出現在四肢，有時出現在軀干和面部。感覺障礙可以出現在約30%的患者，包括感覺異常和麻木[13]。有文獻報道，Isaacs綜合征患者可以出現局灶性肌張力障礙，多出現在手部[14-15]。大約40%的Isaacs綜合征患者伴有多汗癥，25%的患者伴有失眠或焦慮，偶有嚴重的精神癥狀需要抗精神病藥物治療[13]。10%左右的患者合并胸腺瘤相關的重癥肌無力，5%合并胸腺瘤，而無重癥肌無力，6.7%患者合并無胸腺瘤的重癥肌無力。其他伴發的免疫性疾病包括肺癌、紅斑狼瘡、風濕性關節炎等。

2.2Morvan綜合征(MoS) 十分罕見，法國人Morvan(1890)首次描述了這種疾病，2001年Liguori 等[2]發現與VGKCc抗體相關。MoS發病以中老年人多見，男性更易罹患，有文獻報道，20例患者中男女之比為19∶1[16]。該病會同時影響中樞、外周和自主神經系統，臨床特征包括周圍神經興奮過度(神經性肌強直)、自主神經紊亂、腦病以及嚴重失眠。

周圍神經系統受累導致痛性痙攣、神經病理性疼痛以及外周神經系統興奮性增加。文獻報道100%的患者出現肌強直，80%出現肌電圖異常，表現為自發的，重復的或連續的肌肉活動，呈簇狀，雙聯、三重、多重或神經強直放電[16-17]。62.1%的患者出現神經病理性疼痛，與周圍神經尤其是小纖維病變有關[17]。失眠是Mos的主要癥狀，有時可以作為首發癥狀，出現在89.7%～100%的患者中。患者的自主神經失調通常很嚴重，可以多器官受累，以多汗癥、心動過速、血壓不穩以及尿路癥狀最為常見。其中多汗癥出現在86.2%～100%的患者。心血管不穩定出現在48.3%的患者，表現為心律失常、心動過速、血壓不穩。腦病可以包括神經精神癥狀或癲癇。96.6%的MoS出現神經精神癥狀，如定向力記憶力下降、幻覺和錯覺以及躁動，其中以定向力記憶力下降和幻覺最為常見。癲癇的發病情況，文獻報道不一致，從0～34.5%。癲癇發作形式多為全身強直陣攣發作，面臂肌張力障礙癲癇(faciobrachial dystonic seizures, FDBS) 罕見。MoS常常伴有體重下降。頭MRI檢查常常無明顯異常，有一半患者腦脊液常規生化正常，15%可以出現寡克隆區帶陽性，低鈉血癥的出現率為25%。40% MoS患者伴有胸腺瘤，30%伴有重癥肌無力[16-17]。心血管不穩定是患者猝死原因之一[18]。

2.3LE 2001年，Buckley等首次發現VGKCc抗體在LE中的致病性[19]。VGKCc抗體相關的LE多見于老年男性，男女比例為2∶1。記憶力障礙和癲癇發作是疾病的特點，同時可伴有定向力障礙和精神病特征。許多病人的記憶障礙可以持續存在，影響患者回到正常的工作崗位。LE通常為亞急性起病(1～6周)，也可以急性或者慢性起病。慢性起病的患者表現為自身免疫性癡呆，要注意和其他導致癡呆的疾病進行鑒別。約36%的患者具有額葉和精神特征，通常以情感障礙為主，包括精神混亂，92%；記憶障礙，75%；性格改變，58%；抑郁，33%；焦慮，29%[20]。少數患者可有輕度自主神經功能障礙(包括多汗癥和腸道功能障礙)以及睡眠障礙，包括失眠和快速眼動睡眠行為障礙等。癲癇是VGKCc抗體相關LE的主要癥狀，出現在91.6%(11/12)患者中[21]。發作性形式包括面臂肌張力障礙癲癇和強直陣攣發作。面臂肌張力障礙癲癇是最為常見的發作形式，發作通常短暫少于3 s，發作形式包括手臂姿勢異常(100%的患者)和同側面部的表情怪異(80%)，大約30%的患者可以有腿部受累。癲癇發作往往發生在肢體一側，很少同時雙側受累。發作頻繁，每天發作10～360次，發作同時伴有立毛、感覺先兆、言語停止，發作后伴有恐懼和激動。盡管很少伴有喪失意識，目前認為FBDS的病因是癲癇而不是運動障礙[22]。60%的FDBS發生在認知障礙癥狀出現之前，因此早期識別FDBS，有助于VGKCc抗體相關邊緣葉腦炎早期診斷，及早治療，改善預后。在邊緣葉腦炎中，頭部MRI出現異常的比例為62.5%～91.6%[17, 21]，表現為單側或雙側顳葉內側異常信號。23.8%的患者腦脊液常規及生化檢查可有異常發現[21]。VGKCc抗體相關邊緣葉腦炎的另一個臨床特點是60%的患者會出現低鈉血癥[5]。LE患者很少伴發腫瘤，且大多數為胸腺瘤[22]，腦炎復發也較為少見。

2.4癲癇 研究發現3%～5%的隱源性癲癇與VGKCc抗體有關，而且常表現藥物抵抗[23]。發作性心動過緩、立毛和面臂肌張力障礙這三種癲癇癥狀與VGKCc抗體密切相關，出現以上特征要注意血清VGKCc抗體檢查。心臟停搏出現在0.5%的癲癇患者，會導致猝死，影像學常顯示島葉炎癥[25]。

2.5LGI1抗體及Caspr2抗體與神經綜合征的關系 LGI1抗體和Caspr2抗體與不同的神經系統表現有關，這些表現通常重疊。LGI1抗體與典型邊緣葉腦炎和面臂肌張力障礙癲癇相關。超過95%的FDBS為LGI1抗體陽性。80%的LE是LGI1抗體陽性[5, 17]。Caspr2抗體與中樞神經系統受累的腦炎、外周神經系統受累的Isaacs綜合征或兩者均有受累的Morvan綜合征有關。Caspr2抗體相關腦炎通常在60歲左右發病，多為男性。典型的臨床表現是彌漫性、多灶性或LE，大多數伴有周圍神經過度興奮，且可能先于腦炎癥狀出現。 Caspr2抗體相關腦炎可以伴發癲癇，表現為強直性發作[26]。

Morvan綜合征中70%患者為Caspr2抗體陽性，其中的75%可伴有LGI1抗體陽性，但Caspr2抗體滴度高于LGI1抗體[17]。Isaacs綜合征患者中Caspr2抗體陽性占到83%[5]。29%的Caspr2抗體陽性患者可以出現認知功能障礙和癲癇發作，6.5% LGI1抗體陽性患者可以出現Isaacs綜合征表現。由此可以看出，LGI1抗體和Caspr2抗體都不是特定神經綜合征的病理學表現[27]。

2.6“雙陰抗體”與神經綜合征的關系 確切抗原未知的“雙陰抗體”比LGI1抗體和Caspr2抗體更常見，占到所有VGKCc抗體的85%[27]。LGI1抗體、Caspr2抗體相關的臨床表型相對明確，而“雙陰抗體”與廣泛的神經綜合征相關，目前文獻報導的包括癲癇、頭痛、原發性精神病綜合征、周圍神經病變、癡呆、肌萎縮側索硬化和克雅病(Creutzfeldt Jakob disease, CJD )等。這些抗體相關神經綜合征的發病年齡及性別沒有偏好，沒有明確的抗體檢測閾值，對于免疫治療的反應差異大[26, 28]，因此臨床價值存在爭議。有研究者建議同時進行RIA法檢測VGKCc抗體和CBA法檢測LGI1抗體和Caspr2抗體，有的研究者建議停止RIA法VGKCc抗體檢測[29-30]。

3 VGKCc抗體相關疾病的鑒別診斷

LE的鑒別診斷包括顱內感染性疾病(如病毒性腦炎)、代謝性疾病(如Wernicke-Korsakoff綜合征)、罕見的中樞神經系統炎癥性疾病(如橋本腦病、 Rasmussen腦炎、Bickerstaf腦炎)等。病毒性腦炎多有高熱，腦脊液炎癥反應，同時缺乏標志性神經精神癥狀和運動障礙[36]。鑒別診斷需要考慮到另一種罕見疾病：CJD[29, 31]。

CJD是一種阮蛋白病，通常表現為快速進行性認知下降和(或)運動癥狀，可伴有肌陣攣、帕金森綜合征或共濟失調，是快速進展性癡呆診斷中一個重要的診斷考慮，目前仍缺乏有效的治療。快速進行性癡呆、肌陣攣、錐體外系功能障礙、視幻覺和精神障礙可由CJD和抗VGKCc的LE共同引起，兩者之間存在誤診的可能。在一項研究中觀察了最初診斷為CJD 15例，但隨后證實為VGKCc抗體相關腦病的患者，發現60%的患者符合WHO的CJD診斷標準，而且有5例患者腦脊液神經元損傷標志物14-3-3蛋白升高，9例患者出現MRI彌散加權成像和液體衰減反轉恢復(FLAIR)異常，異常部位累及大腦皮質、海馬及基底節區。其中有些患者出現顳枕皮質和雙側額葉內側皮質異常信號，呈花邊征的表現。15例中92%的患者免疫治療有效[32]。VGKCc抗體相關中樞神經系統疾病是潛在的可治性疾病，早期診斷和治療，通常會有良好的預后，因此鑒別診斷具有重要意義。在另一項回顧性研究中發現，1 106例診斷為CJD中發現6例NSA-abs相關LE[33]；在神經細胞表面抗體(neural cell surface antibody，NSA-abs)引起的自身免疫性癡呆中，有9%的患者曾被診斷為CJD[32]。LGI1腦炎的FBDS容易誤診為肌震攣，因此更容易誤診為CJD[34]。同樣在另一項報導中發現，擬診CJD的346例患者中檢測到Casper2, LGI1, NMDAR, AQP4, Tr 抗體陽性。其中Casper2抗體陽性2例, 1例FLAIR序列顯示顳葉內側病變，1例頭MRI正常，2例患者在激素治療后病情均好轉[35]。因此，臨床中要強調兩者之間的鑒別。因此，對于有亞急性記憶障礙和精神癥狀的患者，同時合并以下表現之一：新發的中樞神經系統損傷、無其他病因解釋的癲癇發作、MRI符合腦炎表現、排除其他診斷，應考慮自身免疫性腦炎并進行NSA-abs檢測[31]。除了Casper2 抗體和LGI1抗體相關腦病，“雙陰抗體”相關的腦病也存在誤診為CJD的可能。一項對于256例CJD患者的回顧性研究發現3例患者檢測到VGKCc抗體陽性，3例患者檢測到Casper2 抗體陽性[36]。因此，筆者建議在鑒別診斷時要納入RIA法VGKCc抗體檢測。

4 VGKC復合物抗體相關疾病的治療

雖然對于LGI1抗體、Caspr2抗體相關邊緣葉腦炎的免疫治療缺乏隨機對照的臨床研究，目前普遍的策略是一旦在血清或腦脊液中檢測到相關抗體，應在尋找潛在腫瘤的同時及時進行免疫治療。對于LGI1、Caspr2和其他NSA-abs相關的自身免疫性疾病，最常用的一線免疫治療藥物包括腎上腺皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換，或以上兩者的組合。最常用的組合是腎上腺皮質激素加靜脈注射免疫球蛋白。如果患者對上述免疫療法反應差，抗NMDA受體腦炎中使用的利妥昔單抗和(或)環磷酰胺同樣可以用于VGKCc抗體腦炎[37]。文獻報道免疫治療(包括激素，靜脈滴注丙種球蛋白、血漿置換，利妥昔單抗以及低劑量環磷酰胺)對LGI1腦炎的有效率達到78%～100%[4, 38]，MRS改良評分治療前后能夠顯著改善[5]。同時，免疫治療的用藥時間與基線功能恢復相關。在免疫治療藥物中, 研究發現，激素是改善長期預后的關鍵[39]。對于面臂肌張力障礙癲癇，其對于免疫治療反應快速，強力推薦免疫治療[40-41]。同時研究發現，經過治療的FDBS極少發展到認知障礙。因為臨床上FDBS多在認知障礙癥狀之前出現，免疫治療能夠有效地控制病情發展。對于Casper2抗體相關疾病，相關文獻報導，免疫治療的有效率很高，能夠達到86%～100%[26, 38]。

綜上所述，VGKC抗體紛繁復雜，其中部分抗體具有明確的致病性，如LGI1 抗體、Casper2 抗體是診斷疾病的重要依據；CNTN2抗體主要與抗 LGI1 和Caspr2 抗體共存，臨床意義相對較小；“雙陰抗體”相關的疾病譜廣，還需要進一步的研究。VGKCc抗體相關的疾病臨床表型多樣，在對快速進展性癡呆患者進行診斷時要注意VGKCc抗體相關腦病的可能，要注意與CJD進行鑒別。