社區成人長期使用質子泵抑制劑的處方精簡

荊冠寧，李俊霞

(北京大學第一醫院 a.全科醫學科 b. 消化內科，北京 100034)

質子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)在預防和治療消化系統疾病中應用廣泛，臨床使用中已被證明是安全、有效且耐受性好的抑酸藥物。截至2013年，國內PPI處方量10年間增長了10.4倍[1-4]。Othman等[5]報道47%的患者最初無長期使用計劃，26.7%的患者使用時間超過1年。法國的一項涵蓋110萬65歲以上老年人用藥調查中發現，約有40%的居民存在至少一種潛在不合理用藥，其中21.3%為PPI[6]。沒有明確適應證的PPI處方約占PPI用藥總量的1/5，基層衛生醫療的長期使用PPI患者中無明確適應證的占到40%～55%[5-8]。基于潛在藥物不良反應風險，以及患者和衛生系統的醫療負擔，對長期使用PPI的患者進行處方精簡是有必要的。

1 PPI的長期使用指征

從使用時長的角度，可將PPI的使用分為短期(4～8周)和長期；從使用目的的角度，也可分為治療性和預防性。國內住院病人中PPI的預防性使用率為68%，不合理使用率為39%，暫缺少國內基層醫療衛生機構中應用PPI的數據報道[9]。國外基層醫療衛生機構數據顯示約有50%的患者為不合理使用[10]。合理使用的關鍵是明確PPI長期使用適應證。需要預防性應用PPI的情況有：非甾體類抗炎藥(NSAIDs)及抗血小板藥物相關的消化道黏膜損傷、醫源性上消化道黏膜損傷、應激性潰瘍等[11-13]。另外，胃食管反流病(GERD)、Barrett’s 食管炎、預防NSAIDs引起的相關出血需要長期使用 PPI 治療[12]。

預防NSAIDs及抗血小板藥物相關的消化道黏膜損傷在預防性用藥中的建議使用時間最長[11]。開始抗血小板藥物治療的第1年，是消化道損傷的多發階段，在3個月時達到高峰[14]。尤其是既往有消化道出血或潰瘍病史、應用雙聯抗血小板或抗凝藥物時，有上述其中1項即可使用常規劑量PPI進行預防。除此之外，有2項及以上次要消化道損傷危險因素(例如：合用NSAIDs、合用大量糖皮質激素、年齡>65歲、幽門螺桿菌(H.pylori)感染、有消化不良或胃食管返流癥狀、長期飲酒)，也可使用常規劑量預防，保護消化道黏膜[11, 15]。其用藥療程可達1年，前6個月應使用常規劑量PPI，后6個月可改為隔天服用PPI或H2受體拮抗劑(H2RA)[16]。NSAIDs的出血高危患者進行6～12個月PPI的預防性用藥可減少10%～15%的出血風險[17]。NSAIDs的出血高危因素有：年齡>65歲、H.pylori感染、大劑量NSAIDs治療、聯合用藥(同時使用低劑量阿司匹林、糖皮質激素或抗凝劑)、合并心血管疾病或腎病等疾病，既往有消化性潰瘍或上消化道出血病史和吸煙史[15]。

醫源性消化道黏膜損傷特指內鏡下黏膜剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)后形成的醫源性潰瘍[18]。為促進潰瘍快速愈合，減少遲發性出血發生，ESD術后常規首選PPI作為抑酸劑，提高胃內pH值。建議使用時間為4～8周，對于有遲發性出血和醫源性潰瘍延遲愈合風險的患者，可視情況增加PPI劑量和療程[18]。

應激性黏膜病變是指在各類嚴重創傷、危重疾病和嚴重心理疾病等應激情況下，發生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變[13]。PPI能快速、持續和穩定的提升胃內pH值，是預防應激性潰瘍的首選藥物，推薦連續靜脈滴注3天，待病情穩定后改為口服，并逐漸減藥。若發生消化道出血、甚至穿孔等并發癥后，建議在出血停止后繼續使用PPI口服治療，療程為3～4周，必要時可延長至6周[11, 13]。

美國胃腸病學會組織(AGA)綜合長期使用PPI的風險和獲益，于2017年對長期使用PPI給出10條建議，其中對于重度的GERD、有客觀酸分泌過多證據的輕度GERD、Barrett’s 食管炎伴有胃食管返流癥狀、長期使用NSAIDs出血高危的患者推薦長期應用PPI治療，其他情況均推薦短期使用[19]。對于癥狀與病情嚴重程度不符的GERD患者，建議行24h食管pH監測及食管測壓，沒有客觀證據的患者需將PPI停用或減量。

2 長期應用PPI增加罹患全身各器官疾病風險

PPI自問世至今已有近30年的臨床實踐經驗，被認為是相對安全且不良反應發生率較低的抑酸藥物[20]。但現有研究逐漸揭示長期使用PPI會增加罹患全身各器官疾病風險，包括急性腎損傷、低鎂血癥、維生素B12和鐵吸收不良、骨折與骨質疏松、心肌梗死、小腸細菌過度生長、自發性細菌性腹膜炎、艱難梭狀芽孢桿菌感染、顯微鏡下結腸炎、萎縮性胃炎、胃底腺息肉、肺炎、腫瘤和癡呆等[2, 19]。與H2RA相比，PPI增加了全因死亡率和心血管事件、慢性腎臟病(CKD)、上消化道腫瘤患者的死亡風險，延長使用時間會增加上述風險[3, 21- 22]。長期使用PPI與CKD進展、突發性CKD和腎衰竭之間有較強的關系[22]；而且CKD患者較非CKD患者使用PPI的人數更多、時間更長[23]。腎衰竭、腎臟替代治療、腎移植和使用大劑量激素治療的腎臟病患者，長期使用PPI應考慮到PPI對腎臟的不良影響。因此為了減少長期應用PPI的嚴重不良影響，要嚴格掌握藥物適應證和用藥療程。當面對高齡和合并多種基礎疾病的患者時，長期使用PPI應該謹慎評估。目前的評估判斷標準中應用最為廣泛的是Brees標準和STOP/START標準，兩項標準目標人群為65歲以上老年人，以8周作為判斷PPI是否為潛在不合理用藥(potentially inappropriate medication, PIM)的時長標準[24-26]。

3 PPI處方精簡方法

處方精簡是指對于可能導致損害或不再獲益的用藥，減少該藥劑量或停用該藥的計劃和管理過程[27]。明確適應證是開展后續工作的基石。開展處方精簡工作需要經歷5個步驟：①明確患者用藥現況；②篩查不合理用藥；③與患者共同制定處方精簡方案；④實施既定的處方精簡方案；⑤監控、記錄和調整方案。2017年發布的加拿大PPI處方精簡指南[12]，為臨床治療性使用PPI提供精簡流程和指導，幫助臨床醫生、臨床藥師進行處方精簡。其主要方式包括：停藥、減少劑量、按需使用和更換藥物。約有1/10的患者在直接停藥后，出現燒心、反流等癥狀的反復；口服低劑量PPI是指使用標準劑量的1/2或10～20 mg/d[12, 28]；按需服用是指一段時間內每日足量PPI治療至癥狀緩解，癥狀緩解后若無反復，無需再服用；可用于替換PPI的藥品有H2RA、海藻酸鹽和非處方類藥物的抑酸劑。新型抑酸藥物鉀離子競爭性酸阻滯劑(potassium-channel acid blocker, P-CAB)，包括沃諾拉贊、鹽酸瑞伐拉贊和伏諾拉生等，其抑酸起效時間快于傳統PPI，反流性食管炎患者治療4周的黏膜愈合率可達90%，已經成為治療GERD的一線藥物[29]。但P-CAB是否可用做長期使用PPI患者的替換藥物還有待進一步研究。相較于2017年AGA的長期使用建議，加拿大PPI處方精簡指南指出低劑量和按需使用PPI不增加胃腸道疾病復發幾率；細化不同分級GERD的PPI使用，C、D級(LA分級)GERD應長期使用PPI，A、B級(LA分級)建議短期(4周)治療[12]。對于非糜爛性反流病(nonerosive reflux disease, NERD)患者按需治療是有效的。一項納入598例患者的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)顯示，PPI按需治療組的療效不劣于每日治療組，82.1%患者的燒心和反酸癥狀均有所緩解，且用藥量明顯減少[30]。

對于已使用PPI治療的患者，需要審視其適應證，是否有內鏡下治療史、消化性潰瘍出血病史、長期服用NSAIDs病史、胃食管反流癥狀。如果沒有適應證應進行處方精簡[12]；在處方精簡后4～12周的時間里，重新評估患者癥狀(燒心、反酸、消化不良、上腹痛等)，給予生活方式干預，干預措施包括：睡前2～3 h避免進食、抬高床頭、減重、戒煙、戒酒，飲食上避免進食咖啡、巧克力、高脂肪類等食物。在以上干預措施均不能緩解時，癥狀持續3～7 d，可考慮進行H.pylori檢測，恢復至原處方[12]。

針對消化內鏡的使用時機，2020年中國胃食管返流病專家共識建議：對于初診具有反流癥狀的患者進行胃鏡檢查，有利于食管和胃部腫瘤篩查和疾病狀態評估[31]。對于已經進行PPI治療的患者，如果4～8周PPI治療后或長期使用PPI，仍不能控制返流癥狀時，應考慮進行內鏡檢查、食管阻抗-pH監測以評估患者癥狀難以控制的原因[12, 31- 32]；停用PPI后，如果患者癥狀反復，可考慮繼續觀察4周再決定是否治療[12]。經過8周使用雙倍劑量PPI治療后仍有反流、燒心等癥狀的難治性GERD患者，在檢查患者服藥依從性、更換PPI種類等措施后，需進行內鏡、食管高分辨率測壓和食管阻抗-pH監測等檢查[31]。

2019年7月廣州省藥學會發布了《預防性使用質子泵抑制劑及處方精簡專家指導意見》[11]，重點強調了PPI預防性使用的適應證、劑量、療程。分別就應激性黏膜病變、胃黏膜損傷(服用NSAIDs或激素類藥物、抗血小板藥物)和ESD術后，這3類PPI預防性用藥情況給出相應的處方精簡流程。

4 社區開展PPI處方精簡

PPI處方精簡開展需要長期隨訪和及時反饋、處理不良事件，在社區醫療衛生服務中利用全科醫學的治療延續性、以家庭為單位和以人為中心的特點，開展處方精簡工作。全科醫師和臨床藥師作為處方精簡的發起者，可以整理患者的完整用藥史、加強健康宣教、對患者有持續性的影響、能夠及時發現不良反應。患者可以全程參與決策和處方精簡過程。加拿大和澳大利亞等國家率先嘗試在初級衛生保健機構中開展PPI處方精簡。加拿大的科研人員已開發出一款可以加入電子病歷系統幫助臨床醫生和臨床藥師進行處方精簡工作的工具包，Walsh等[33]利用該工具包在加拿大的一家初級衛生保健機構對93%患者的PPI使用指征進行重新評估和干預，有26%患者成功進行了處方精簡。Dharmarajan等[34]開展了一項對長期照顧中心和老年門診患者的行為改善研究項目，90.1%的患者至少有一項藥物可以進行處方精簡，PPI處方精簡的成功率為26.2%，是開展精簡的11種藥物中成功率最高的。Coyle等[35]在英國9個初級衛生保健機構的26個全科診療團隊中嘗試使用非處方藥海藻酸鹽進行PPI替代治療，隨訪1年后，6000余名入組患者中有75%的患者成功減藥或停藥，僅有8.7%的患者仍需服用原劑量PPI。盡管海藻酸鹽的使用量增長了約3倍，但總體上每年可節省出3萬英鎊。德國的研究人員開發了一款基于臨床證據的決策輔助工具，在全國范圍內招募了210名全科醫生和3150名使用PPI藥物時間超過6個月的成人患者，開展了一項RCT研究，決策輔助工具幫助全科醫生減少15%的PPI處方量[36]。整體上基層社區衛生服務機構PPI的處方精簡成功率為25%～66%[33]，樣本量較小的處方精簡成功率可至95%[37]。

目前仍然不能確定患者在PPI處方精簡后，是否有更好的臨床結局。Wilsdon等[38]針對老年人PPI處方精簡進行系統綜述，共納入21篇文獻，分析提示仍不清楚老年人進行PPI處方精簡是否有更好的臨床結局，但由于僅有6項研究有明確處方精簡干預措施，缺乏報告臨床結局的標準、缺少臨床結局數據，使得該研究具有局限性。

5 開展PPI處方精簡的阻礙

開展處方精簡工作將面臨分別來自患者和臨床醫生的阻礙，需要考慮停藥后臨床影響、藥物經濟學、處方精簡評估等方面的因素。在英國基層醫療衛生系統中約有60%長期應用PPI治療的患者不能減少劑量或停用[5]。大多數患者對于進行處方精簡的態度是積極的，80%～90%的老年慢性病患者有意愿進行處方精簡，但僅有1/3的患者愿意實施處方精簡[39- 40]。影響患者進行PPI進行處方精簡的因素有擔心停藥反應、酸分泌反跳現象、害怕病情加重以及患者對醫師和藥師的信任度[30, 40]。臨床醫生或藥師開展處方精簡的困難包括擔憂停藥后的不良事件、對最新指南意見掌握不充分以及如何使用指導意見[41]。

臨床醫生或臨床藥師完成處方精簡，達到精簡藥物的目的，需要經歷3個階段[19, 42]。第一階段：決定是否對一種藥物進行精簡；第二階段：能夠制定明確的精簡計劃；第三階段：實施計劃并及時調整。醫務人員在第一階會對缺少明確診斷、停藥反應、停用了其他醫生的處方有擔憂；第二、第三階段缺乏清晰的精簡和隨訪方法[41, 43]。Farrell等[43]研究人員對臨床醫生、臨床藥師和護士使用指南前后，開展處方精簡的自我效能評價的變化進行研究，選取了3所長期護理機構和3組家庭照顧團隊，經過6個月的處方精簡指南使用，醫生、藥師和護士自我效能評價分數在PPI處方精簡制定計劃和實施階段方面較前增加。

2017年處方精簡的概念正式引入國內并被廣泛接受，目前我國基層衛生機構缺乏PPI處方精簡方面的研究和實踐經驗。因此，需要結合我國基層醫療條件，開展處方精簡探索，尤其是針對特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能不全、多重用藥等人群。隨著分級診療的推進，各種藥物在社區醫療機構的可及性大大提高，PPI在社區的處方情況，全科醫生對長期應用PPI的適應證、PPI處方精簡指南或共識的了解情況，PPI處方精簡實施和效果的研究均有待在國內開展。