哮喘-慢阻肺重疊、哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者誘導痰VEGF、ICAM-1、IL-13、呼出氣一氧化氮水平的變化及臨床意義

付 群，郭 迪，趙文飛

(鄭州大學第五附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科, 河南 鄭州 450052)

臨床數據顯示，慢性阻塞性肺疾病(COPD)在我國40歲以上人群中發病率高達8.2%，在我國疾病負擔中居于第4位[1]。支氣管哮喘(簡稱“哮喘”)在我國成人中發病率接近2.0%[2]。大約15%～20%的COPD患者合并哮喘，稱為哮喘-COPD重疊(ACO)[3]。由于上述疾病均表現出呼吸困難、咳喘等典型臨床癥狀，影像學特征也存在相似性，早期鑒別診斷存在一定困難[4]，而其治療方案卻差別較大，因此，尋找敏感的輔助診斷指標，提高早期鑒別診斷的準確性具有重要意義。已有研究表明，痰液中炎癥因子水平的變化在呼吸系統疾病的診斷與治療中具有重要的參考意義，細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、白介素-13(IL-13)、血管內皮生長因子(VEGF)是評估氣道上皮炎癥性損傷嚴重程度的敏感指標[5-6]，呼出氣一氧化痰(FeNO)水平可反映嗜酸粒細胞性氣道炎癥的嚴重程度[7]。為進一步明確ACO的炎癥本質，為制訂針對性治療方案提供依據，本研究比較了ACO與哮喘、COPD患者的氣道炎癥因子水平，現總結如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2018年6月～2020年6月在我院治療的哮喘患者77例(哮喘組)、COPD患者78例(COPD組)，ACO患者80例(ACO組)，納入標準：(1)符合中華醫學會制訂的《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[8]《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[9]關于哮喘、COPD、ACO的診斷標準；(2)經治療后處于穩定期(1個月內未急性發作)；(3)14天內未使用糖皮質激素等藥物；(4)同意接受隨訪并自愿參與研究；排除標準：(1)其他肺疾病引起的肺通氣功能障礙；(2)有肺部手術史；(3)合并嚴重心、肝、腎功能不全；(4)合并神經、免疫系統疾病；(5)合并惡性腫瘤；(5)妊娠期或哺乳期婦女。

1.2方法

1.2.1一般資料 調查各組性別、年齡、體質量指數(BMI)等一般資料；采用哮喘控制測試(ACT)測評哮喘組及ACO組病情；采用COPD癥狀評分(CAT)測評COPD組與ACO組患者病情。

1.2.2肺功能 (1)常規肺功能指標：采用德國Jaeger MS-PFT型肺功能檢查儀測量第一秒用力呼氣量(FEV1)、第一秒用力呼氣率(FEV1/FVC)、第一秒用力呼氣量占預計量的百分比(FEV1/pre%)；(2)小氣道功能指標：測量用力呼氣流速50%(FEF50%)、用力呼氣流速75%(FEF75%)及用力呼氣中期流速(MMEF%)，其中2個檢測值低于正常值的65%表明存在小氣道功能障礙；(3)肺順應性：測量殘氣量占肺總量比值(RV/TLC)。

1.2.3氣道炎癥因子水平 所有符合納入標準的患者，于入組當日采集誘導痰2 ml，采用羅氏全自動生化分析儀檢測VEGF、ICAM-1、IL-13水平；采用納庫倫呼氣分析儀檢測患者呼出氣FeNO濃度。

2 結 果

2.1一般資料 各組年齡、吸煙史、哮喘家族史差異有統計學意義(P<0.05)；兩兩比較顯示，COPD組年齡高于ACO組，ACO組年齡高于哮喘組(P<0.05)；哮喘組有吸煙史比例患者高于ACO組，ACO組有吸煙史患者比例高于COPD組(P<0.05)；ACO組、哮喘組有家族史患者比例高于COPD組(均P<0.05)，ACO組與COPD組有家族史患者比例無明顯差異(P>0.05)。各組其他指標差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2肺功能指標 各組FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%、小氣道功能障礙發生率、RV/TLC差異均有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較顯示，ACO組、COPD組FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%低于哮喘組，而小氣道功能障礙發生率、RV/TLC高于哮喘組(均P<0.05)，ACO組與COPD組上述指標差異無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 各組常規肺功能指標比較

2.3各組誘導痰細胞因子與FeNO水平 各組VEGF、ICAM-1、IL-13、FeNO差異有統計學意義(P<0.05)；兩兩比較顯示，ACO組、哮喘組VEGF、ICAM-1高于COPD組，ACO組VEGF高于哮喘組(均P<0.05)；哮喘組IL-13、FeNO高于ACO組、COPD組，ACO組FeNO高于COPD組(均P<0.05)，見表3。

表3 各組誘導痰細胞因子與FeNO水平比較

3 討 論

哮喘與COPD均是以氣流受限為典型表現的慢性氣道炎癥性疾病，但兩者發病機制與病理變化有著諸多不同。哮喘是主要由嗜酸性粒細胞誘發的氣道慢性變態反應性炎癥，以氣道黏膜高反應性為典型特征；而COPD是主要由中性粒細胞浸潤導致的慢性呼吸道炎癥，可同時累及氣道、肺實質及肺部血管，主要癥狀表現為氣道持續不完全可逆性氣流受限[10]。研究發現，在因慢性氣道炎癥就診的患者中，大約20%～40%同時存在哮喘與COPD的主要特征，因此認為ACO的發病可能是由變態反應與慢性炎癥反應共同介導[11]。與罹患COPD、哮喘單一疾病的患者比較，ACO患者肺功能受損更嚴重、急性發作及并發癥更多，病死率更高[12]。因此，早期鑒別哮喘、COPO、ACO并給予針對性治療尤為重要。

本研究中，對比患者一般資料發現，ACO、哮喘、COPD患者在年齡、吸煙史與家族史方面存在差異。COPD組年齡高于ACO組，ACO組年齡高于哮喘組。COPD在老年人群中發病率較高[1]。ACO的發病率也隨著年齡增長明顯升高，已有研究報道，90%的ACO患者年齡均在40歲以上[3]。哮喘患者年齡較輕，這可能是由于哮喘的發病主要與個體過敏體質有關，符合疾病發病規律[13]。多項研究證實，哮喘多發于吸煙、有家族史的人群[13-14]，本研究中，哮喘組有吸煙史、家族史的患者比例最高，與上述研究結論一致。陳素婷等[15]報道，ACO患者吸煙史、家族史比例處于哮喘患者與COPD患者之間，本研究中ACO組有吸煙史患者比例顯著低于哮喘組，有家族史患者比例略低于哮喘組，但差異無統計學意義；而ACO組有吸煙史、家族史患者比例均顯著高于COPD組，與陳素婷等[15]研究結論基本一致，表明吸煙史、家族史等資料有助于ACO、哮喘與COPD的鑒別診斷。

對各組肺功能比較發現，ACO組、COPD組FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%低于哮喘組，而小氣道功能障礙發生率、RV/TLC高于哮喘組，提示ACO與COPD患者氣流受限癥狀均比哮喘患者更加嚴重。已有研究指出，ACO患者出現的氣流受限癥狀與COPD患者癥狀極為相似，FEV1/FVC降低是導致ACO發病的獨立危險因素[16]。由于ACO同時具有哮喘與COPD的特征，ACO患者經歷反復哮喘發作后，支氣管逐漸從最初的痙攣狀態發展為黏膜充血水腫，最終出現氣道重塑；同時ACO還長期存在COPD的氣道炎癥反應，最終導致其小氣道功能障礙比哮喘癥狀更嚴重[17]。本研究中ACO組與COPD組肺功能指標差異無統計學意義，與已有研究結論一致[18]，提示臨床中通過肺功能檢查無法較好鑒別ACO與COPD。

本研究結果顯示，ACO組、哮喘組VEGF、ICAM-1高于COPD組，ACO組VEGF高于哮喘組；哮喘組IL-13、FeNO高于ACO組及COPD組，ACO組FeNO高于COPD組。已有研究表明，VEGF、ICAM-1水平的異常升高，可誘導炎癥因子IL-6、IL-10等的合成增多，促進單核細胞、巨噬細胞的聚集與活化，引起內皮細胞增生、通透性增強，導致水腫與炎癥[5-6]。本研究中ACO、哮喘患者VEGF、ICAM-1水平明顯高于單純COPD患者，可能與哮喘氣道黏膜高反應性的病理特征有關，由于氣道黏膜上皮細胞受損及炎癥因子的浸潤，可誘發VEGF、ICAM-1的分泌增多，促進局部氣道黏膜新生血管的形成[5-6]。ACO組VEGF高于哮喘組，可能與ACO患者炎癥反應更加嚴重有關，具體還需更多研究進一步驗證。已有研究表明，IL-13可通過介導募集嗜酸性粒細胞，加劇氣道上皮黏膜的炎癥損傷[19]；張方琪等[20]研究指出，IL-13具有誘導B細胞增殖及合成IgE類抗體的重要功能，而哮喘是以B淋巴細胞合成的IgE類抗體為介導誘發的變態性反應，因此IL-13可能參與哮喘的發生與發展過程。本研究中哮喘組IL-13高于其他兩組，與上述研究結論具有一致性。FeNO是典型的嗜酸性氣道炎癥標記物[7]，本研究中哮喘組FeNO高于ACO組，ACO組FeNO高于COPD組，可能是由于哮喘的嗜酸性粒細胞氣道炎癥比ACO更加嚴重，而ACO同時存在嗜酸性粒細胞炎癥與中性粒細胞炎癥，COPD則是完全以中性粒細胞浸潤為主的炎癥，這表明FeNO對于ACO、哮喘、COPD的鑒別具有參考價值。

綜上所述，ACO、哮喘、COPD患者VEGF、ICAM-1、IL-13、FeNO水平存在差異，對于臨床診治具有一定的參考價值。通過聯合檢測上述指標，結合臨床癥狀、肺功能檢查、年齡、吸煙史、家族史等資料，有助于盡早區分ACO、哮喘、COPD，制訂針對性治療方案。