康艾注射液聯合貝伐珠單抗注射液和DP方案對非小細胞肺癌療效及血清腫瘤標志物、預后的影響

王 愛

(菏澤市中醫醫院 腫瘤科， 山東 菏澤 274000)

非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)臨床表現復雜多樣[1]，在明確診斷肺癌患者中，80%的患者屬于中晚期，該類患者多不適宜手術治療，且預后相對較差。以鉑類藥物作為基礎的化療方案在晚期NSCLC中具有重要地位[2-3]。不過，隨著醫療模式的改變，對于肺癌的治療不僅限于鉑類等西藥治療，中醫藥在惡性腫瘤綜合治療領域中的作用越來越受到關注。研究表明[4]，康艾注射液可改善患者臨床癥狀、提高生存質量，但遠期效果不顯著。隨著NSCLC發生機制研究的深入，研究表明[5]，腫瘤增殖、轉移與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)密切相關，因此，提出抗血管治療或能使NSCLC患者獲益。我院對行DP治療的NSCLC聯合應用康艾注射液、貝伐珠單抗治療，結果發現可提升臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 回顧性的選取2017年10月至2020年10月我院收治的95例NSCLC患者作為研究對象。納入標椎：(1)TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期[6]；(2)年齡≥45歲，且臨床資料完整；(3)均在本院接受治療，無中途轉入、轉出者，且所有患者接受完整治療；(4)治療依從性強，且具隨訪資料。排除標椎：(1)符合手術適應證；(2)合并其他腫瘤，或其他肺部疾病；(3)接受化療前1個月外科手術或外傷史。所有患者以治療方式分為3組，單純DP治療(對照組)30例，男22例、女8例，年齡46～79歲，平均年齡(62.03±4.02)歲，病程4個月～11年，平均病程(2.97±0.53)年；TNM分期，Ⅲa期9例、Ⅲb期13例、Ⅳ期8例。康艾注射液聯合DP治療(觀察組一)34例，男19例、女15例，年齡45～83歲，平均年齡(63.73±4.00)歲，病程4個月～12年，平均病程(2.80±0.55)年；TNM分期，Ⅲa期11例、Ⅲb期11例、Ⅳ期12例。康艾注射液與貝伐珠單抗聯合DP治療(觀察組二)31例，男17例、女14例，年齡45～80歲，平均年齡(63.11±4.06)歲，病程3個月～11年，平均病程(2.94±0.50)年；TNM分期，Ⅲa期10例、Ⅲb期11例、Ⅳ期10例。3組年齡、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具可比性。本研究嚴格遵守赫爾辛基宣言。

1.2方法 DP化療方案：施行化療前1 d服用地塞米松(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H37021898)，口服，7.5 mg/次、2次/d，共3 d，且化療期間給平衡液水化、鹽酸格拉司瓊(武漢百科藥物開發有限公司，國藥準字H20103560)/鹽酸甲氧路普安(南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41020322)預防胃腸道反應；75 mg/m2多西他賽注射液(揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20093850)+0.9%生理鹽水共250 ml靜脈滴注，后20 mg/m2順鉑注射液(云南植物藥業有限公司，國藥準字H53021740 )+0.9%生理鹽水共500 ml靜脈滴注，且順鉑應用化療1～4 d共4 d，多西他賽、順鉑方案以21 d為1個治療周期，共4個治療周期。康艾注射液：100 ml康艾注射液(長白山制藥股份有限公司，國藥準字Z20026868)，1次/d、20 d/1個治療周期，共4個治療周期。貝伐珠單抗：15 mg/kg貝伐珠單抗靜脈滴注[Roche Pharma(Switzerland)Ltd，批準文號S20120069]，1次/d。

1.3觀察指標 (1)療效。所有患者治療結束后2個月評價治療效果[7]，療效分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩定(stable disease, SD)、疾病進展(progressive disease, PD)，且有效率=(CR+PD)/總例數×100%。(2)血清生化因子。收集3組治療前、治療后(治療2個月后)血清VEGF及糖類抗原19-9(carbohydrate antigen19-9，CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin fragment 19，CYFRA21-1)水平，其中VEGF采用酶聯免疫吸附試驗檢測，CA199、CEA、CYFRA21-1采用電化學發光法測定。(3)生存質量。收集3組治療前(T0)、治療2個周期(T1)及治療結束后2個月(T2)的生存質量水平，生存質量水平采用肺癌生存質量評價量表(functional assesment cancer therapy-lung cancer，FACT-L)[8]評價，FACT-L評分包括5個維度共36個條目，每個條目以0～4分計，得分越高示生活質量越優。(4)生存時間。收集3組生存時間并比較。

2 結 果

2.1療效 3組近期療效差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組二PR為48.39%，顯著高于對照組的20%(P<0.05)；觀察組二SD為12.9%，顯著低于對照組的40%(P<0.05)。且觀察組一、觀察組二的有效率分別為70.59%、80.65%，均顯著高于對照組的43.33%(P<0.05)。見表1。

表1 3組近期療效比較[例(%)]

2.2血清生化因子 3組血清VEGF、CA199、CEA、CYFRA21-1均以時間因素、組別因素以及時間因素和分組的交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)。3組治療后血清VEGF、CA199、CEA、CYFRA21-1水平均顯著下降(P<0.05)；治療前3組血清生化因子比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后血清VEGF、CA199、CEA、CYFRA21-1均以對照組>觀察組一>觀察組二(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清生化因子比較

2.3生存質量 3組FACT-L評分以時間因素、組別因素以及時間因素和分組的交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)。3組FACT-L評分T1下降至最低(P<0.05)，觀察組一、觀察組二T2時點FACT-L評分顯著高于T0(P<0.05)；組間比較，T0時點3組FACT-L評分差異無統計學意義(P>0.05)，T1、T2時點均以觀察組二>觀察組一>對照組(P<0.05)。見表3。

表3 3組FACT-L評分比較分)

2.4生存時間 95例NSCLC患者隨訪5～39個月，對照組平均隨訪16.43個月，觀察組一平均隨訪15.06個月，觀察組二平均隨訪16.65個月。3組生存時間比較差異有統計學意義(log ranχ2=6.389，P=0.041)。且觀察組二生存時間顯著高于對照組(log ranχ2=6.533，P=0.011)，顯著高于觀察組一(log ranχ2=4.522，P=0.033)，觀察組一與對照組比較差異無統計學意義(log ranχ2=0.017，P=0.897)。見圖1。

圖1 3組生存曲線

3 討 論

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，大多數原發性肺癌生物學角度為NSCLC。既往研究顯示[9]，肺癌腫瘤部位、侵犯范圍、病理類型等決定了其臨床癥狀，如NSCLC以咯血、胸痛、消瘦為臨床癥狀。不過，在患者覺察到典型癥狀時，往往已經發展到了疾病晚期。對于中晚期NSCLC患者而言，如何提高治療有效率、提升生活質量、延長生存時間也是臨床醫師考慮的重點。DP是治療NSCLC常用且重要的化療方案。多西他賽可通過微管蛋白聚合作用、微管解聚作用而形成穩定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂[10]，最終達到抑制腫瘤細胞增殖效果。順鉑則可以直接作用于DNA，破壞DNA或干擾DNA合成，致使細胞周期阻滯于S期并引發細胞凋亡[11]，最終達到抗腫瘤作用。本研究結果顯示，患者經DP化療后能獲得臨床治療有效率，且治療后血清VEGF及腫瘤標志物CA199、CEA、CYFRA21-1均顯著下降。但DP化療效果有限。

本研究結果顯示，DP聯合康艾注射液的觀察組一以及DP、康艾注射液、貝伐珠單抗三者聯合的觀察組二有效率均顯著高于對照組，且治療后血清VEGF及腫瘤標志物CA199、CEA、CYFRA21-1均顯著低于對照組，即DP聯合康艾注射液(及貝伐珠單抗)能提高NSCLC臨床治療效果。盡管DP化療的臨床效果得到國內外學者們的認可，但不可否認的是，DP化療肝腎功能損傷、惡心嘔吐、脫發、腹瀉等不良反應發生率較高[10]。本研究中3組接受2個治療周期，其FACT-L評分顯著下降。但聯合康艾注射液(及貝伐珠單抗)FACT-L評分要高于對照組(P<0.05)。對于康艾注射液在惡性腫瘤患者生活質量方面的積極作用已有大量研究報道，其主要成分人參、苦參、黃芪均被證實可抑制腫瘤細胞的生長并提高免疫功能[12]。于中醫角度考慮，人參具大補元氣、健脾益肺之用，苦參具清熱燥濕、散結止痛之功，黃芪具補氣升陽、托毒排膿之效，這正與NSCLC的治則-扶正解毒-相一致。雖然康艾注射液有助于改善NSCLC患者生活質量，但同聯合貝伐珠單抗的觀察組二的生存時間相比，不僅對照組的生存時間下降，其DP聯合康艾注射液的觀察組一生存時間也低于觀察組二，即聯合貝伐珠單抗注射液不僅能改善患者生存質量，也能延長生存時間。在腫瘤發展中，新生血管形成起著重要作用。VEGF可結合其受體激活下游信號通路致使細胞因子大量釋放，而促進血管內細胞增殖、血管構建，從而參與腫瘤增殖與轉移。同時，腫瘤進展也將導致正常情況下微量檢出的CA199、CEA、CYFRA21-1等腫瘤標志物大量檢出。而高水平的VEGF及CA199、CEA、CYFRA21-1其遠處轉移風險越高，遠處轉移是影響NSCLC患者生存時間的重要影響因素。貝伐珠單抗是針對VEGF的重組人源化單克隆IgG抗體，可特異性結合VEGF而阻斷VEGF受體激活進而抑制血管生成[13]，但不干擾VEGF通路意外的靶點，最終通過促進腫瘤生長血管退化縮小瘤體、降低腫瘤血管密度、增加藥物濃度以提高腫瘤細胞的化療藥物敏感性以及抑制腫瘤相關血管新生/再生等達到抗腫瘤作用。因此，同對照組、觀察組一相比，觀察組二不僅血清VEGF及腫瘤標志物水平顯著下降，且生存時間得以延長。本研究嘗試分析康艾注射液及貝伐珠單抗聯合DP化療方案治療NSCLC的臨床效果，但NSCLC基礎化療方案眾多，對于康艾注射液及貝伐珠單抗聯合何種化療方案能使患者獲益更多需要進一步研究。

綜上所述，康艾注射液及貝伐珠單抗聯合DP化療方案，能提升臨床有效率、改善生活質量，并延長生存時間。因此，對于NSCLC能耐受康艾注射液、貝伐珠單抗、DP化療方案的NSCLC患者而言，三者聯合不失為一種良好的治療方案。