吉西他濱聯(lián)合替吉奧對(duì)老年晚期胰腺癌患者腫瘤標(biāo)志物、T淋巴細(xì)胞群的影響

陳曉燕，汪秀梅，王瑩瑩，許亞坡，羅金鍵

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)指由腺管上皮細(xì)胞惡變而發(fā)生于胰腺的癌癥，是一種常見的惡性腫瘤。PC的確切病因尚不明確，但吸煙、酗酒等不良習(xí)慣以及長(zhǎng)期接觸化學(xué)物質(zhì)等因素都可增加患病風(fēng)險(xiǎn)。由于早期患者常無癥狀表現(xiàn)，多數(shù)PC患者確診時(shí)病癥已致中晚期，增加了治療難度。臨床中常用手術(shù)、射頻消融等方案治療該病。手術(shù)能有效切除病灶體，射頻消融治療通過物理殺菌方式殺死癌細(xì)胞。但手術(shù)治療方法要求高，而射頻消融治療方法只能消融特征異常的病灶部位，無法高效消滅呈隱性的病灶體。本研究旨在探討吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療老年晚期PC患者的效果及對(duì)腫瘤標(biāo)志物、T淋巴細(xì)胞群的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年7月至2020年7月收治的123例老年晚期PC患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組61例和觀察組62例。 對(duì)照組男33例，女28例；年齡65～73歲，平均(68.39±6.13)歲；腫瘤直徑5～9 cm，平均(7.15±1.95)cm；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分65～80分，平均(72.75±8.13)分。觀察組男32例，女30例；年齡64～72歲，平均(67.65±5.17)歲；腫瘤直徑4.8～7.8 cm，平均(6.43±1.21)cm，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分64～78分，平均(71.58±7.27)分。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》[1]確診為晚期PC患者。②經(jīng)醫(yī)院倫理道德委員會(huì)批準(zhǔn)，患者、親屬均知情，并由患者或直系親屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<64歲。②KPS分值≤60分。③符合PC根治性手術(shù)條件的患者[2]。④其他器官有原發(fā)性病變，如糖尿病等。⑤接受過影響研究結(jié)果的治療，如放療等。⑥對(duì)本研究中所用藥物過敏，依從性差或精神異常的患者。

1.3 方法

兩組患者均對(duì)癥給予常規(guī)治療，包括給予營(yíng)養(yǎng)支持，給予半坐臥位，給予適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，禁止食刺激性食物，保持皮膚清潔干燥(預(yù)防壓瘡)等措施。

對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用吉西他濱單藥化療：取注射用鹽酸吉西他濱(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20113285，規(guī)格：0.2 g/劑)1 000 mg/m2，融入0.9 %氯化鈉注射液，使其濃度≤40 mg，再遵醫(yī)囑對(duì)癥用0.9%氯化鈉注射液稀釋，靜脈滴注，每次≥30 min，1次/周，連續(xù)用藥3次休息1次。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用替吉奧化療：替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100150，規(guī)格：20 mg/粒)飯后30 min口服，40 mg/次，2次/d，連續(xù)治療3周休息1周。

兩組患者療程均為8周，嚴(yán)格觀察患者用藥反應(yīng)，若有不良反應(yīng)發(fā)生立即停止用藥，并遵醫(yī)囑處理。用藥劑量可隨患者不良反應(yīng)調(diào)整。

1.4 觀察指標(biāo)

①腫瘤標(biāo)志物：化療第1天及最后1 d早上抽取外周靜脈血標(biāo)本5 ml，利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)對(duì)比兩組患者化療前后血清癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原199(CA199)及糖鏈抗原125(CA125)水平。②T淋巴細(xì)胞群：治療第1 天及最后1 d早上抽取靜脈血標(biāo)本5 ml，利用免疫熒光法檢測(cè)對(duì)比兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+及CD8+含量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療后，觀察組CEA、CA199及CA125等腫瘤標(biāo)志物水平均低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 兩組T淋巴細(xì)胞群含量比較

治療后，觀察組CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組T淋巴細(xì)胞群含量比較

3 結(jié)論

PC屬消化道惡性腫瘤，由腺管上皮細(xì)胞惡變所引起，惡變程度較重，預(yù)后水平極低，居癌癥死因的第4位，居消化道癌癥死因的第2位，僅次于結(jié)直腸癌。目前病因尚未明確，吸煙、酗酒及某些化學(xué)物質(zhì)等因素可以增加患病風(fēng)險(xiǎn)[3]。PC早期一般無臨床癥狀，出現(xiàn)腹部疼痛、黃疸及食欲不振等不良反應(yīng)時(shí)，病情多已進(jìn)入中晚期。臨床中常用手術(shù)、消融等醫(yī)療方案治療該疾病。手術(shù)能有效切除病灶體，消融治療通過物理殺菌方式殺死癌細(xì)胞，但手術(shù)治療方法要求高、操作范圍狹窄，而消融治療方法只能消融特征異常的病灶部位，無法高效消滅呈隱性的病灶體。本研究旨在研究吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療老年晚期PC患者的效果，討論其對(duì)腫瘤標(biāo)志物、T淋巴細(xì)胞群的影響。

CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，由內(nèi)胚層細(xì)胞中癌癥細(xì)胞分化出的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，再經(jīng)細(xì)胞膜可分泌至周圍體液(如血液等)，感染其他細(xì)胞組織，進(jìn)而增加患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平，引起PC癥狀加深。CAl99是一種低聚糖類腫瘤相關(guān)的糖類抗原，PC患者病癥發(fā)展中其機(jī)體內(nèi)唾液酸可產(chǎn)生該物質(zhì)，能表現(xiàn)為流動(dòng)性黏液糖蛋白，融入血液等體液中，進(jìn)而感染其他組織細(xì)胞，增加患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平。CA125多用于女性患者，通過輸尿管、血管等感染卵巢后與單克隆抗體CA125結(jié)合生成的一種糖蛋白。吉西他濱能使癌變細(xì)胞組織細(xì)胞核內(nèi)DNA呈碎片樣改變，影響細(xì)胞組織的代謝，導(dǎo)致癌變細(xì)胞凋亡；能經(jīng)核苷激酶轉(zhuǎn)化為具有活性的二磷酸鹽，抑制癌變組織中核糖核苷酸還原酶，降低其生成DNA中必需的脫氧三磷酸核苷，進(jìn)而減少患者體內(nèi)癌變細(xì)胞，降低患者機(jī)體內(nèi)CEA、CA199等腫瘤標(biāo)志物水平[4]。替吉奧中含有替加氟，口服后替加氟在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，通過其活性代謝產(chǎn)物FdUMP與胸腺嘧啶核苷酸合成酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，干擾PC細(xì)胞內(nèi)DNA結(jié)合過程，破壞其細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，進(jìn)而降低患者機(jī)體內(nèi)CA125等腫瘤標(biāo)志物水平。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療觀察組各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平均低于對(duì)照組，說明吉西他濱聯(lián)合替吉奧化療能有效降低老年晚期PC患者腫瘤標(biāo)志物水平。劉敏等[5]研究中均說明了吉西他濱、替吉奧化療能有效降低PC患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平。

CD3+是成熟T淋巴細(xì)胞在其細(xì)胞表面所出現(xiàn)的分化群，一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，通過鹽橋與TCR兩條肽鏈的跨膜區(qū)連接，幫助淋巴組織識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化信號(hào)，分辨病變細(xì)胞，進(jìn)而抗感染。CD4+是輔助性T細(xì)胞在表面生成的分化群，通過CD3+反饋的抗原信號(hào)，根據(jù)機(jī)體癥狀分化成不同亞型T細(xì)胞，產(chǎn)生對(duì)癥免疫功能，抵抗病菌。CD8+是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在表面的分化簇，具有殺傷機(jī)體內(nèi)對(duì)病菌具有抗原性免疫細(xì)胞的能力。由于少部分人作息時(shí)間混亂、生活壓力大等因素，引發(fā)人機(jī)體內(nèi)腎上腺功能突然升高或降低，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)隨之發(fā)生過激反應(yīng)，產(chǎn)生代謝疲勞，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)失衡，進(jìn)而引發(fā)PC細(xì)胞激增，并通過細(xì)胞核使胰腺組織發(fā)生癌變，進(jìn)而通過循環(huán)系統(tǒng)感染淋巴組織，降低CD3+、CD4+含量，進(jìn)一步破壞了免疫系統(tǒng)，刺激CD8+生成，形成惡性循環(huán)。吉西他濱在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞核苷激酶轉(zhuǎn)化為活性三磷酸鹽，能夠與癌細(xì)胞內(nèi)的dCTP競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)而摻入PC細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞核的DNA分子中，使得PC細(xì)胞中DNA聚合酶不能起到去除三磷酸鹽的作用，阻止PC細(xì)胞修復(fù)殘缺DNA能力，對(duì)PC細(xì)胞產(chǎn)生永久傷害，降低患者體內(nèi)PC細(xì)胞含量，阻止其繼續(xù)破壞免疫組織，增加CD3+、CD4+含量，減少CD8+的生成，改善患者的T淋巴細(xì)胞水平。替吉奧能在體內(nèi)生成5-氟尿嘧啶，產(chǎn)生dUMP等活性代謝產(chǎn)物與還原型葉酸形成三聚體，阻止PC細(xì)胞內(nèi)DNA中合成酶的生成，阻止癌DNA合成，減少體內(nèi)PC細(xì)胞含量，緩解PC癥狀，促進(jìn)免疫系統(tǒng)恢復(fù)[6]，刺激CD3+、CD4+生成，增加CD3+、CD4+含量，減少CD8+的生成。本文研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，說明吉西他濱聯(lián)合替吉奧化療能有效改善老年晚期PC患者機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞群的含量。易波等[7]研究中也都說明了吉西他濱、替吉奧能有效改善PC患者機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞群的水平。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合替吉奧化療能有效阻止胰腺癌DNA合成，減少患者機(jī)體內(nèi)癌細(xì)胞含量，增加CD3+、CD4+含量，進(jìn)而減少CD8+含量，改善T淋巴細(xì)胞水平，恢復(fù)免疫系統(tǒng)，降低CEA、CA199及CA125等腫瘤標(biāo)志物水平，達(dá)到治療老年P(guān)C晚期患者的效果。