痛風與骨密度變化的相關研究進展①

陳建春，米 婧

(成都風濕醫院，四川 成都 610072)

痛風是臨床常見疾病，近年來研究發現痛風與骨密度變化有一定相關性。這些研究的觀點主要分為兩類，一類認為維持一定的血尿酸水平可預防骨量丟失；另一部分學者則持相反的觀點，認為痛風患者因血尿酸增高，形成尿酸鹽結晶，通過對骨重建過程產生影響，進而導致骨密度下降，促進骨質疏松的發生發展。本文將對上述兩種觀點進行闡述，為痛風與骨密度變化的相關研究提供一定的參考價值。

1 骨密度、骨質疏松與痛風

1.1 骨密度與骨質疏松

骨密度是指單位體積的骨礦物質含量，是反映骨質量的常用標志，骨密度正常則表示骨骼健康，骨密度降低則反映骨質疏松。骨質疏松是一種常見的骨骼疾病，是一種以骨量低，骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病。人一生中的骨骼完整性由“骨重建”過程維持，即骨形成和骨吸收過程。此過程主要由成骨細胞和破骨細胞介導，成骨細胞介導骨形成，破骨細胞介導骨吸收。骨形成和骨吸收的比例隨著年齡增長而不斷變化，發育期骨形成占主導，骨量增加，成年期二者達到平衡，隨后骨吸收增加，骨量降低[1]。骨質疏松的病理基礎為骨密度降低，多種細胞因子、內分泌因素以及病理產物直接或間接影響成骨細胞和破骨細胞的功能，均可使骨形成和骨吸收失衡，引起骨量下降、骨密度降低，導致骨質疏松。

1.2 痛風

痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積所導致的晶體相關性疾病，與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，屬代謝性風濕病范疇[2]。臨床上5%～15%高尿酸血癥患者會發展為痛風[3]，其臨床特征為血尿酸增高，產生尿酸鹽結晶，最常見的病變為關節破壞甚至致殘致畸，以及腎功能損害，并常伴發心血管病、糖尿病等疾病。

1.3 骨密度與痛風的相關性

近年來的研究表明骨密度與痛風有一定的相關性，二者的相關性除了與痛風形成的尿酸鹽結晶有關，還與血尿酸有關，且因血尿酸的濃度不同表現出正反兩個方面，即根據血尿酸濃度的不同，血尿酸對骨的作用表現為保護作用或破壞作用。

2 血尿酸對骨的保護作用

越來越多的研究表明[4]，血尿酸水平與骨密度呈正相關，提示血尿酸具有一定的骨保護作用，但其保護機制目前尚不明確，推測血尿酸對骨的保護作用機制可能與以下幾點有關。

2.1 抗氧化作用

多數學者認為血尿酸對骨的保護作用機制可能為血尿酸的抗氧化作用。在氧化應激、自由基、活性氧的研究領域，大多數學者認為氧化應激是人體多種疾病發生的原因，機體氧化應激水平上升或抗氧化應激水平下降均可導致骨密度降低，故抗氧化劑將有助于健康。血尿酸是一種強大的內源性抗氧化劑，是人體重要的抗氧化應激物質[5]，其抗氧化作用約占人血漿抗氧化能力的一半[6]。血尿酸對骨的保護作用可通過增強機體的抗氧化水平和(或)降低機體的氧化應激水平來實現。唐敏[7]認為，血尿酸通過強烈的抗氧化應激作用對骨代謝起有利作用，其作用機制可能為增加抗氧化應激水平，抑制骨量丟失。杜鶴峣等[8]經過回顧性研究認為血尿酸通過調節細胞的氧化應激，抑制成骨細胞凋亡，從而保護骨組織。朱彰祥等[9]認為血尿酸可降低破骨細胞中的活性氧水平，減少氧化應激作用，從而減少骨量丟失。

2.2 保護血管內皮細胞

骨骼生長依賴血液供應，血管內皮細胞增生促進新血管形成，有助于骨形成。有研究[10]認為血尿酸具有保護氧化應激下的血管內皮細胞免受損傷的作用，由此保證骨的血液供應，在骨形成中發揮作用。

2.3 促進成骨細胞增殖與分化

相關研究結果表明[11]，血尿酸可以誘導骨髓間質干細胞向成骨細胞分化和增殖，并且有濃度依賴性和時間依賴性，但尚未提出明確的濃度和時間區間。因此，血尿酸主要通過抗氧化應激作用使骨形成率高于骨吸收率，在氧化應激反應中保護血管內皮細胞，并促進成骨細胞增殖和分化，從而對骨起保護作用。另外，有文獻認為血尿酸可以通過參與鈣和甲狀旁腺激素(PTH)的代謝來發揮對骨的保護作用。但查閱資料發現，血尿酸與鈣和PTH代謝關系的相關研究較少，且多為負面作用，暫不能作為有力論據支持此觀點，血尿酸與骨和PTH代謝的關系尚需進一步研究。

3 血尿酸對骨的破壞作用

相比血尿酸對骨有保護作用，更多的研究結果指向血尿酸對骨有破壞作用，推測其作用機制有以下幾點。

3.1 促進氧化應激反應、炎癥因子釋放

氧化應激反應可能是多種疾病發生的原因，氧化應激水平上升可導致骨密度降低。機體系統過度激活產生RS(需氧生物體內的一類活性物質，有的RS可引起氧化應激，如：在慢性炎癥疾病中，吞噬細胞不適當的激活)可能是氧化應激的誘因之一[6]。痛風作為一種慢性無菌性炎癥疾病，當關節腔內尿酸鹽結晶沉積時，尿酸鹽晶體可通過識別與嗜中性白細胞堿性磷酸酶(NALP)炎癥小體結合，促進巨噬細胞數量增多來吞噬尿酸鹽晶體[12]，推測在此過程中可能引起氧化應激反應，導致氧化應激水平上升，而骨密度降低。

炎癥因子大多可以促進破骨細胞的形成、分化，增強其功能。痛風患者血尿酸水平過飽和形成尿酸鹽結晶，引起無菌性炎癥，體內長期處于微炎癥狀態。在此環境下炎癥因子分泌增加，可能會刺激破骨前體細胞分泌，抑制骨膠原合成及骨鈣化[13]，從而打破骨形成和骨吸收的平衡，促進骨質疏松的發生發展。

3.2 抑制VEGF生成

血管內皮因子(VEGF)通過促進新生血管的形成和血管內的內皮生長為骨骼形成供血，并可直接作用于破骨細胞和成骨細胞，促進成骨細胞的增生及分化，誘導破骨細胞形成，具有促進破骨細胞形成和維持骨吸收活性的作用[14]，在骨重建中也起關鍵作用。血尿酸可通過促進血管平滑肌增生，造成機體內皮功能紊亂[15]，從而抑制VEGF的生成。VEGF生成減少，則打破骨吸收率和骨形成率的平衡，影響骨重建。

3.3 形成尿酸鹽結晶

血尿酸過度增高、過度飽和后析出尿酸鹽結晶，常沉積于骨關節及腎臟內。尿酸鹽結晶可直接或間接造成骨質疏松。痛風患者形成尿酸鹽結晶沉積于骨關節內，直接導致骨質被破壞，是骨質疏松發生的因素之一。尿酸鹽結晶通過抑制成骨細胞活性、增強破骨細胞活性，在骨重建中間接發揮作用，導致“成骨不足、破骨有余”。有研究結果顯示[16]，尿酸鹽結晶可抑制成骨前體細胞的增殖，進而抑制骨鈣鹽沉積，降低骨密度，且濃度越高抑制作用越明顯。尿酸鹽結晶可直接增強破骨細胞的活性。此外，骨保護素可抑制破骨細胞的活性，而高濃度尿酸鹽結晶會抑制骨保護素(OPG)基因的表達和其蛋白的生成。

3.4 影響1，25(OH)2D3的合成及鈣的吸收

尿酸鹽結晶沉積在腎臟后，引起腎損傷，一方面直接影響鈣吸收；另一方面可導致1，25(OH)2D3合成減少，間接影響鈣吸收，使骨密度降低。血液中不與蛋白質結合的鈣進入原尿后，99%可被腎小管重吸收[17]。在高尿酸血癥患者中，常常出現腎損害，尤以腎小管損害較突出，因此腎小管損害可直接導致鈣的重吸收減少。維生素D具有促進鈣吸收的作用，并且可以通過抑制PTH等途徑促進骨組織鈣化，還可優化骨重建。人體主要通過紫外線照射和從食物中獲取維生素D3，再經過肝細胞、腎小管作用轉化成具有生物活性的1，25(OH)2D3從而發揮作用[18]，若發生腎損害，腎合成1，25(OH)2D3減少，則鈣吸收減少。小腸段是體內鈣吸收的主要部位，腸黏膜的鈣吸收途徑受1，25(OH)2D3的調控，發生腎損害后，1，25(OH)2D3的合成減少，腸道吸收鈣能力下降，影響骨代謝。

目前的研究顯示痛風對骨密度的影響具有相關性和雙面性。正常濃度的血尿酸是一種強大的內源性抗氧化劑，過高或過低均對機體造成不良影響。高尿酸水平對機體帶來損傷，而適當的血尿酸水平有利于維持骨量，預防低骨量及骨質疏松的發生[19]，但血尿酸水平的合理區間或有益健康的濃度值區間尚未有研究明確界定。另外，有研究認為[20]，血尿酸水平與骨質疏松的相關性還與性別和年齡有關，但其具體關系尚不明確，推測與雄激素和雌激素的作用有關，但研究結果也呈雙面性。一類學者如馬建等[21]認為老年人群骨質疏松的發生，與雄激素、雌激素以及黃體酮水平無明顯相關；也有研究認為男性高尿酸血癥患病率明顯高于絕經前女性，機制可能是雄激素中睪酮使尿酸在男性體內重吸收，雌激素則在女性體內發揮抑制腎臟尿酸重吸收和促進尿酸排泄的作用。

綜上所述，痛風與骨密度變化及骨質疏松的發生相關，其相關性主要由血尿酸連接，但血尿酸影響骨密度的具體機制尚未完全明確，且目前研究領域尚有一定空缺。因此，痛風與骨密度變化的相關性發展仍需更多的科學研究結果來證明。