二甲雙胍治療早期糖尿病性視網(wǎng)膜病變臨床研究*

劉會華，陳 敏△，楊 瑾

（1. 湖北省應城市人民醫(yī)院，湖北 孝感 432400； 2. 湖北省武漢市中心醫(yī)院，湖北 武漢 430014）

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）為糖尿病常見微血管并發(fā)癥，發(fā)病率高、致殘率高，是成人致盲的首要病因［1］。臨床常用阿卡波糖［2］、利拉魯肽［3］等藥物治療糖尿病，但僅能平衡血糖，對眼底病變無改善作用。DR 導致的病理改變常存在炎性因子／炎性介質(zhì)引發(fā)的長期低水平炎性反應，損害視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)，影響新血管形成［4］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅可提高胰島素敏感性、抑制肝糖輸出，而且可減少視網(wǎng)膜損傷、抑制視網(wǎng)膜炎性反應、改善胰島素抵抗（IR）等，直接或間接影響DR 的發(fā)生與發(fā)展［5］。尹清風等［6］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可有效改善背景期DR 眼底病變，延緩DR 進展。本研究中探討了二甲雙胍治療早期DR 的療效，以及對患者腫瘤壞死因子 － α（TNF － α）、超敏 C 反應蛋白（hs－CRP）、細胞間黏附分子1（ICAM－1）水平的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經(jīng)生化檢查確診為糖尿病；經(jīng)眼底檢查確診出現(xiàn)DR。本研究方案經(jīng)湖北省應城市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，患者簽署知情同意書。

排除標準：合并青光眼、黃斑病變、白內(nèi)障、葡萄膜炎、視神經(jīng)病變等；合并其他嚴重肝、腎、心腦血管等疾病；合并精神疾病、智力障礙；因屈光介質(zhì)渾濁而無法清晰檢查眼底。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2019 年2 月至12 月收治的早期DR 患者100 例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各50 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝50）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 50）

1.2 方法

對照組患者予阿卡波糖片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字 H20010716，規(guī)格為每片 0.1 g）治療，于餐前即刻整片吞服或與食物同時咀嚼服用，劑量依患者病情遵醫(yī)囑，起始劑量為每次50 mg，最大劑量不超過每次200 mg，每日3 次。觀察組患者加用鹽酸二甲雙胍腸溶片（北京利齡恒泰藥業(yè)有限公司，國藥準字H11021560，規(guī)格為每片 0.25 g），于餐前 0.5 h 服用，劑量依患者具體病情遵醫(yī)囑，起始劑量為每次0.25 g，最大劑量不超過每次1.0 g，每日3 次；阿卡波糖片用法同對照組，劑量按對照組劑量減半，每日3 次。兩組患者均連續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：分別于治療前后由同一主治醫(yī)師對患者進行眼底檢查，評估視網(wǎng)膜病變發(fā)生情況，包括微動脈瘤、眼底出血、黃斑水腫發(fā)生情況；分別采集患者治療前后的空腹靜脈血各5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清學指標（TNF － α，hs－CRP，ICAM －1）水平；觀察患者治療期間的不良反應發(fā)生情況。

療效判定：包括視力改善和眼底改變情況。視力改善，視力提高2 行以上或恢復發(fā)病前水平，為顯效；視力提高1 ～2 行，為有效；視力無明顯變化或下降，為無效。眼底改變，眼底微動脈瘤數(shù)、出血量、滲出量中2 項及以上明顯減少，為顯效；上述3 項中任意1 項明顯減少，為有效；上述3 項均無變化或甚至增加，為無效。總有效＝顯效＋有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。

表2 兩組患者視力改善和眼底改變情況比較［例（%），n ＝50］Tab.2 Comparison of visual acuity improvement and fundus change between the two groups［case（%），n ＝50］

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n ＝50］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝50］

3 討論

DR 可引起微血管瘤、黃斑水腫、視網(wǎng)膜出血、硬性滲出、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常等眼部病變，是一種嚴重影響視力的慢性進行性疾病，早期臨床癥狀輕，當患者因視力下降就診時大多已病變至中、重度，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，且預后不佳［7］。

表3 兩組患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生情況比較［例（%），n ＝50］Tab.3 Comparison of the incidence of retinopathy between the two groups ［case（%），n ＝50］

表4 兩組患者血清學指標比較（，n ＝ 50）Tab.4 Comparison of serological indexes between the two groups（，n ＝ 50）

表4 兩組患者血清學指標比較（，n ＝ 50）Tab.4 Comparison of serological indexes between the two groups（，n ＝ 50）

組別TNF－α（ng／mL） hs－CRP（pg／mL） ICAM－1（ng／mL）對照組觀察組χ2 值P 值治療前33.73±7.64 34.12 ±7.41 0.259 0.796治療后21.24±6.08*14.76 ±5.47*5.602＜ 0.001治療前30.79±4.89 30.83 ±4.58 0.042 0.966治療后23.17 ±3.81*17.35 ±3.76*7.688＜ 0.001治療前9.65±2.12 9.58 ±2.07 0.167 0.867治療后8.44 ±1.18*7.36 ±1.24*4.461＜ 0.001

二甲雙胍屬胰腺激素類降糖藥，控糖效果好，且不會引發(fā)低血糖，不促進脂肪合成，保護心血管，可改善DR［8－9］。韓秀丹等［10］和蘇萌等［11］對二甲雙胍改善 DR的作用及其機制進行了綜述，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過降低視網(wǎng)膜靜脈阻塞，減少生成膜內(nèi)具有破壞性的血管，降低視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞相關(guān)炎性因子表達，激活AMP活化蛋白激酶，從而減少或延緩DR 的發(fā)生與發(fā)展。本研究中，與對照組比較，觀察組視力變化、眼底微動脈瘤數(shù)、出血量、滲出量改變療效均更佳，且微動脈瘤、眼底出血、黃斑水腫視網(wǎng)膜病變發(fā)生率更低，表明二甲雙胍治療早期DR 對視力和眼底改變療效良好，可降低相關(guān)視網(wǎng)膜病變發(fā)生率。

炎性反應參與DR 的發(fā)生與發(fā)展，血清TNF－α，hs－CRP，ICAM －1 是炎性反應的重要指標［7，12］。TNF － α可啟動炎性反應和誘導血管生成；hs－CRP 是急性時相反應蛋白，是炎性反應和組織損傷非特異性標志物，具有抗炎、促炎雙重作用；ICAM－1 屬免疫球蛋白，在正常狀態(tài)幾乎無表達，糖尿病狀態(tài)時在白細胞、系膜細胞、內(nèi)皮細胞等表達上調(diào)，參與炎性反應、介導免疫、細胞間作用。已有研究表明，二甲雙胍對DR 的防治與炎性因子 TNF－α，hs－CRP，ICAM －1 相關(guān)，下調(diào)其水平可保護視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞［13－14］。本研究結(jié)果表明，兩組患者治療后的血清 TNF －α，hs－CRP，ICAM －1 水平均顯著下降，且觀察組均顯著低于對照組，表明二甲雙胍可有效下調(diào)炎性因子 TNF － α，hs－CRP，ICAM －1 表達水平，具有抗炎作用。且未顯著增加不良反應。

綜上所述，二甲雙胍治療早期DR 療效良好，可有效降低患者的血清 TNF－α，hs－CRP，ICAM－1 水平，且安全性較好。