不同嚴重程度老年哮喘患者降鈣素基因相關肽水平臨床研究

陳翠儀，吳 雷，呂嘉春，陳美華，黃玉娥

(1.東莞松山湖中心醫院呼吸內科，廣東 東莞 523300；2.廣州醫科大學呼吸研究所，廣東 廣州 510120)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種較為復雜的肺部炎性疾病，呼吸道常見疾病之一，有數據顯示，全球約有3億人患有哮喘，且數量還在呈上升趨勢[1]。哮喘發病機制較為復雜，以氣道炎癥和重塑為主要病理改變，常見癥狀有發作性喘息、氣急、咳嗽或胸悶等，部分患者還會出現輕度胸痛，嚴重影響患者身體健康。影響哮喘發生的危險因素較多，有生活條件、氣候環境、過敏體質、遺傳、職業等。隨著近年來社會工業的發展，全球空氣質量嚴重下降，有害物質增多，持續影響患者身體，而由于生活方式的改變，人類身體素質在不斷下降，對外來有害物質的抵抗力越來越差，哮喘的病理基礎是氣道慢性變應性炎癥，外在空氣中的有害物質很容易刺激機體呼吸道，導致支氣管疾病發生率不斷上升。有研究發現，人降鈣素基因可產生兩種不同的mRNA，分別合成人降鈣素類激素和另外一種激肽，根據其來源將其命名為降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)，近年來，臨床醫師發現CGRP在哮喘發病中發揮重要作用[2-3]，因此，探討CGRP水平與哮喘疾病的關系，可以為臨床治療難治性哮喘、重癥哮喘提供重要理論依據，也可以為呼吸系統疾病藥物的研究提供重要參考[4]。目前臨床上關于血清CGRP水平與病情嚴重程度的相關性尚未報道，基于此，本研究通過對比老年哮喘不同嚴重程度下CGRP水平的高低，了解其相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2020年1月70例老年哮喘作為研究對象，根據2016年中華醫學會制定的《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[5]診斷標準及病情危重度分級分為輕度哮喘組(n=21)、中度哮喘組(n=25)和重度哮喘組(n=24)，另選25例老年健康人作為健康組。病例納入標準：①哮喘患者符合2016年中華醫學會制定的《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[5]中哮喘診斷標準；②年齡≥60歲；③簽署知情同意書。排除標準：①伴有其他呼吸系統疾病者；②合并嚴重心、肝、腎等臟器不足者；③精神疾病者；④過敏性皮膚病；⑤有交流障礙無法完成調查者。本研究獲我院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法 ①基礎資料收集。收集四組性別、年齡、肥胖、吸煙史、飲酒史等一般資料。肥胖標準：身體質量指數≥28 kg/m2。②測定四組CGRP、第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in the first second，FEV1)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(Forced expiratory volume in the first second / forced vital capacity，FEV1/FVC)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、較基線下降20%的激發劑累積吸入劑量(A 20% decrease in the cumulative inhalation dose of agonists from baseline，PD20FEV1)。取患者血清5 ml，采用酶聯免疫吸附法檢測血清CGRP、IL-6、TNF-α水平，采用肺功能檢測儀測定FEV1、用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC，采用潮氣法測定PD20FEV1。

1.3 觀察指標 ①對比四組一般資料和CGRP、FEV1、FEV1/FVC、IL-6、TNF-α、PD20FEV1檢測結果。②通過Pearman分析老年哮喘病情嚴重程度與CGRP、FEV1、FEV1/FVC、IL-6、TNF-α、PD20FEV1相關性。

2 結 果

2.1 四組一般資料比較 見表1。四組性別、年齡、飲酒史比較無統計學差異(均P>0.05)，健康組肥胖、吸煙史人數占比顯著低于輕度哮喘組、中度哮喘組和重度哮喘組，差異有統計學意義(均P<0.05)，輕度哮喘組、中度哮喘組和重度哮喘組肥胖、吸煙史人數占比比較無統計學差異(均P>0.05)。

表1 四組一般資料比較

2.2 四組相關檢查指標比較 見表2。四組FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1對比重度<中度<輕度<健康，血清CGRP、IL-6、TNF-α水平對比重度>中度>輕度>健康，差異有統計學意義(均P<0.05)。

表2 四組相關檢查指標比較

2.3 哮喘嚴重程度相關性分析 見表3。經相關性分析，哮喘嚴重程度與FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1呈明顯負相關，與血清CGRP、IL-6、TNF-α水平呈明顯正相關，差異有統計學意義(均P<0.05)。

表3 哮喘嚴重程度相關性分析

3 討 論

哮喘的具體發病機制尚不明確，近年來研究認為，神經-免疫及氣道神經系統在哮喘的發生及發展中發揮作用[6]。CGRP是非腎上腺素能非膽堿能神經系統釋放的一種具有生物活性的神經肽，由37個氨基酸殘基組成，可通過引起氣道平滑肌收縮、神經源性炎癥和擴張血管參與哮喘發生[7-8]。既往有研究指出，哮喘患者體內CGRP水平明顯異常[9]，但其水平的高低與病情嚴重程度的相關性尚不明確，本研究通過對比老年哮喘不同嚴重程度下CGRP水平的高低，了解其相關性。

本研究中，健康組肥胖、吸煙史人數占比顯著低于輕度哮喘組、中度哮喘組和重度哮喘組，差異有統計學意義，輕度哮喘組、中度哮喘組和重度哮喘組肥胖、吸煙史人數占比比較無統計學差異。提示肥胖、吸煙是老年人哮喘發生的影響因素。其原因分析如下：肥胖患者體內脂肪含量較高，胸腔脂肪過多，脂肪浸潤增加會導致機械效應肺順應性下降，肺容量降低，呼吸道的直徑縮小，呼吸道高反應性升高[10-11]。吸煙對患者呼吸道損傷較大，煙中有害物質較多，直接進入患者呼吸道，刺激呼吸道，使患者呼吸道炎癥反應和氣道均升高，同時，吸煙是一種長期的過程，會持續損傷患者肺器官，導致患者肺功能下降，對有害物質的防御能力降低，患者發生哮喘的可能性升高，本研究中輕度哮喘組、中度哮喘組和重度哮喘組肥胖、吸煙史人數占比無統計學差異，說明肥胖、吸煙是哮喘發生的影響因素，但不是哮喘病情嚴重程度的影響因素，但考慮到樣本量較少，存在誤差的可能性較大，因此肥胖、吸煙對哮喘嚴重程度的影響仍需進一步探索[12]。

本研究中，四組FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1對比重度<中度<輕度<健康，血清CGRP、IL-6、TNF-α水平對比重度>中度>輕度>健康，差異有統計學意義。提示患者肺功能、血清炎癥因子水平、氣道高反應及CGRP水平對患者哮喘的發生和發展均具有明顯影響。黃潔等[13]研究指出CGRP在哮喘、慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的發生與發展中發揮重要作用，其原因可能為：氣道慢性炎癥是哮喘發生的本質，哮喘發病過程中神經-免疫發生作用，導致其炎反應升高，其發病越嚴重，其炎癥反應越劇烈，同時，哮喘發病越嚴重，對肺功能的傷害越高，患者體內氣道高反應越強[14]。CGRP分布位置不同，其作用也不盡相同，當分布在氣道平滑肌內時，其具有支氣管收縮效應；分布在氣道血管時，會發揮血管舒張作用；分布在氣道上皮組織時，可誘導上皮分化。CGRP的血管舒張、支氣管收縮及引起神經源性炎癥作用參與哮喘的發生與發病[15-16]。CGRP降解會引起氣道浸潤炎癥，呼吸道炎癥向纖維化過渡，氧化應激和肺微血管通透性增加，致使肺缺血再灌注損傷，同時CGRP降解產物可引起嗜酸性粒細胞浸潤，刺激肥大細胞脫顆粒致使血管通透性增加，引起氣道炎癥，當患者氣道炎癥增加時，患者哮喘發作越嚴重[17-18]。另外，CGRP還可通過參與分泌黏液、舒張血管、收縮支氣管平滑肌等途徑，致使管腔狹窄、氣道痙攣，引發氣道高反應，影響哮喘的發病和發生[19-20]。因此，當患者體內CGRP水平越高、肺功能損傷越嚴重、炎癥反應越高、氣道高反應越強，患者哮喘發生可能性越高，發生后其病情嚴重程度越高，因此，在對哮喘進行治療時，臨床應采取相應措施控制患者CGRP水平，阻止哮喘疾病的發展，當發現健康患者體內CGRP水平異常時，臨床應予以關注，避免相關疾病發生。

經相關性分析，哮喘嚴重程度與FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1呈明顯負相關，與血清CGRP、IL-6、TNF-α水平呈明顯正相關，差異有統計學意義。提示血清CGRP水平與患者肺功能、血清炎癥因子水平及氣道高反應均具有明顯相關性。

綜上，老年哮喘患者病情越嚴重，血清CGRP水平越高，氣道炎癥反應和氣道高反應越強，因此，對于老年哮喘病情嚴重者，臨床應采用相應干預措施改善上述異常指標，可取得更好的臨床療效。本研究不足之處：本研究納入樣本量較少，存在誤差可能性較大。若要得到更加精確的結果，在后續研究中將開展更多的研究，探討老年哮喘不同嚴重程度患者的血清CGRP水平差異。