鹽酸安羅替尼或甲磺酸阿帕替尼治療晚期實(shí)體惡性腫瘤療效及對患者凝血功能的影響

魏 娜，張曉智

(1.西安交通大學(xué)，陜西 西安 710061；2.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院，陜西 西安 710100；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061)

惡性腫瘤患者常常都合并血液的高凝狀態(tài)，容易形成血栓和癌栓，引起嚴(yán)重的不良后果，是致其死亡的重要原因之一[1]。最近，越來越多證據(jù)表明：化放療等抗腫瘤治療會導(dǎo)致凝血-纖溶系統(tǒng)的功能紊亂。部分研究者認(rèn)為惡性腫瘤患者化療以后D-二聚體(D-Dimer,D-D)和纖維蛋白原(Fibrinogen,FIB)水平明顯上升，活化部分凝血活酶時間(Activated partial thromboplastin time,APTT) 、凝血酶原時間(Prothrombin time,PT) 以及凝血酶時間(Prothrombin time,TT) 等指標(biāo)可變或不變，化療會加重患者的凝血功能障礙[2-3]。然而，更多學(xué)者認(rèn)為化療對患者凝血功能的影響與其療效有關(guān)，在化療后療效較好的患者中，化療后D-D和FIB等指標(biāo)明顯降低，血液的高凝狀態(tài)有所緩解[4-7]。放療與患者凝血功能的相關(guān)性研究還較少，但有文獻(xiàn)報(bào)道，放療也能導(dǎo)致患者凝血統(tǒng)的功能紊亂，且隨照射劑量的增加更加明顯[8]。

在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中會產(chǎn)生大量的新生血管，產(chǎn)生的這些新生血管為腫瘤的生長提供養(yǎng)分，同時也促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在體內(nèi)其他部位形成轉(zhuǎn)移灶。Hanahan等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤新生血管形成過程中有來自“血管生成開關(guān)”的調(diào)節(jié)，負(fù)責(zé)血管生成開關(guān)的增強(qiáng)或抑制因子會發(fā)生相應(yīng)的改變，當(dāng)“開關(guān)”在開放狀態(tài)時，會有大量的新生血管形成。近些年，針對腫瘤血管生成的研究已從早期的非特異性栓塞、切斷腫瘤血流供應(yīng)，進(jìn)展到了靶向，特異阻斷腫瘤新生血管的新階段。目前為止，還未見抗腫瘤血管生成的靶向藥物對凝血系統(tǒng)影響的相關(guān)研究。本研究擬觀察晚期實(shí)體惡性腫瘤患者口服抗血管生成藥物的近期療效，并通過觀察治療期間凝血相關(guān)指標(biāo)的動態(tài)變化，了解抗血管生成藥物對凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年3月至 2019年12月我院腫瘤內(nèi)科收治的惡性腫瘤患者64例，其中34例患者經(jīng)過了抗血管生成靶向藥物治療作為觀察組，34例中男20例,女14例,年齡 38～86歲,平均63歲；肺癌24 例,胃癌5例，食管癌2例，卵巢癌1例，子宮內(nèi)膜癌1例，滑膜肉瘤1例。同期30例僅接受了單純的姑息對癥治療患者作為對照組，男19例,女11例,年齡 34～83歲,平均67歲；肺癌19 例,胃癌3例，食管癌2例，卵巢癌2例，乳腺癌2例，子宮內(nèi)膜癌2例。所有患者臨床分期均為Ⅳ期。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①病理診斷明確，有完整的病史資料;②Ⅳ期實(shí)體惡性腫瘤，有可測量的靶病灶;③經(jīng)放化療等治療后病情進(jìn)展，無手術(shù)指征。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往或目前存在血栓;②有活動性出血或合并血液病、肝硬化;③3個月內(nèi)曾輸血或使用過影響凝血功能的藥物;④治療期間病情快速進(jìn)展甚至死亡;⑤依從性差。兩組患者間年齡、性別構(gòu)成等比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組中23例(肺癌22例，滑膜肉瘤1例)口服鹽酸安羅替尼膠囊10～12 mg，1次/d，3周方案(口服2周、停藥1周)；11例(肺癌2例，胃癌5例，食管癌2例，卵巢癌1例，子宮內(nèi)膜癌1例)口服甲磺酸阿帕替尼片0.25～0.5 g，1次/d，連續(xù)服藥直至病情進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)。對照組30例僅接受了單純的姑息對癥治療。

1.3 實(shí)體瘤患者療效評價(jià) 按WHO實(shí)體瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。治療6周后評價(jià)近期療效。

1.4 檢測指標(biāo) 患者治療前2～7 d，治療6周后，均空腹采集患者靜脈血。標(biāo)本以3.8%枸櫞酸鈉1∶9抗凝，3000 r/min離心 10 min，分離上清液置-20 ℃冰箱待測。檢測凝血指標(biāo)：凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間 (APTT)、纖維蛋白原濃度(FIB)、D-二 聚 體(D-D)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)。正常參考范圍:PT 11～15 s， APTT 22～34 s，INR 0.80～1.24，F(xiàn)IB 2.00～4.00 g/L，D-D 0～0.55 mg/L，F(xiàn)DP 0～5.00 μg/ml。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前凝血功能指標(biāo)變化情況 52例(82%)治療前基礎(chǔ)D-D值升高(范圍:0.15～12.2 mg /L)，33例(52%)基礎(chǔ)FIB升高(范圍:2.43～6.52 g /L)，33例(52%)基礎(chǔ)FDP升高(范圍:1.38～12.2 μg /ml)，22例(35%)基礎(chǔ)PT縮短(范圍:9.8～14.5 s)，7例(11%)基礎(chǔ)APTT 延長，7例(11%)基礎(chǔ)APTT 縮短(范圍:21.1～34.6 s)。

2.2 兩組患者治療6周后療效 觀察組口服抗血管生成藥物6周后療效評估，CR 0例，PR 12例(肺癌9例、胃癌2例、子宮內(nèi)膜癌1例)，SD 12例(肺癌8例、胃癌2例、食管癌2例)，PD 10例(肺癌7例、滑膜肉瘤1例、胃癌1例、卵巢癌1例)，客觀緩解率(ORR)35%，疾病控制率(DCR)70%。觀察組不良反應(yīng)中高血壓7例(20.5%)、乏力9例(26.4%)、口腔黏膜炎5例(14.7%)、消化道反應(yīng)10例(29.4%)、出血2例(5.8%)、蛋白尿6例(17.6%)，除1例發(fā)生3級上消化道出血外，其余患者不良反應(yīng)程度均較輕，對癥治療后緩解。對照組患者姑息治療6周后療效評估，CR 0例，PR 0例，SD 6例(肺癌3例、食管癌1例、乳腺癌1例、胃癌1例)，PD 24例(肺癌16例、胃癌2例、食管癌1例、卵巢癌2例、乳腺癌1例、子宮內(nèi)膜癌2例)，ORR 0%，DCR 20%。觀察組患者的近期療效明顯好于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.5912，P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者治療6周后療效[例(%)]

2.3 兩組患者治療6周后凝血功能動態(tài) 觀察組PR亞組治療前與治療后比較APTT值升高，D-D 值降低，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PT、INR、FIB以及 FDP值治療前后比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見表2。SD及PD亞組人群治療前后PT、APTT、INR、FIB、D-D 和FDP比較均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。對照組凝血指標(biāo)結(jié)果顯示，D-D和FDP值較治療前比較有所增高(均P<0.05)，其余指標(biāo)比較均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。觀察組PR亞組與對照組相比，治療前各凝血指標(biāo)比較無明顯差異，治療后APTT值升高，D-D 值降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表2 觀察組PR亞組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化

表3 觀察組PR亞組與對照組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化

3 討 論

惡性腫瘤患者血液常常處于高凝的狀態(tài)，有很多原因引起這種狀態(tài)[10]。首先，腫瘤細(xì)胞通過對血管的直接浸潤，凝血酶的產(chǎn)生，分泌血管相關(guān)通透因子，從而誘導(dǎo)相應(yīng)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血小板的聚集和黏附，活化后的血小板會表達(dá)P-選擇素，P-選擇素作用于血小板，使其產(chǎn)生組織因子，組織因子與FXⅡa結(jié)合形成復(fù)合物，凝血活化過程可使血液產(chǎn)生高凝狀態(tài)，從而激活繼發(fā)的纖溶系統(tǒng)，血管內(nèi)皮的損傷也會導(dǎo)致促凝血物質(zhì)增多、抗凝物質(zhì)減低，這些因素均會引起D-D聚體的水平上升[11]。

血液的高凝狀態(tài)可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移[12]。例如，活化后的血小板能分泌多種因子，如血小板源性生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等，從而促進(jìn)新生血管形成，同時腫瘤細(xì)胞也能誘導(dǎo)血小板聚集，可以將血小板誘導(dǎo)到周圍，協(xié)助腫瘤細(xì)胞黏附于血管，形成轉(zhuǎn)移病灶[13]。1971年，F(xiàn)olkman 教授首次提出“腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移依賴于其新生血管的生成”這一理論，該理論的提出也為腫瘤抗血管生成藥物的出現(xiàn)提供了新的研究方向和理論基礎(chǔ)。目前廣泛應(yīng)用于臨床的抗血管生成藥物主要包括血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，如貝伐珠單抗、恩度、阿帕替尼、安羅替尼，小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼、舒尼替尼等[14]。

抗腫瘤治療如化、放療也對凝血——纖溶系統(tǒng)的功能有所影響。化療導(dǎo)致的患者骨髓抑制可引起血小板的生成減少，增多活化型血小板，從而影響凝血功能，一些化療藥物也能直接對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，引起內(nèi)源性凝血過程。然而越來越多的證據(jù)證實(shí)反應(yīng)凝血功能指標(biāo)的改變與患者化療的療效相關(guān)。Wang等[15]的研究報(bào)道了非小細(xì)胞肺癌患者基礎(chǔ)D-D聚體和FIB升高，PT、APTT、TT 延長，化療后D-D聚體和FIB進(jìn)一步升高，PT 延長、APTT 和 TT 縮短，加重了凝血功能障礙；然而更多的研究發(fā)現(xiàn)凝血指標(biāo)的變化與化療療效相關(guān)，Yu等[4]報(bào)道了非霍奇金淋巴瘤患者化療期間PT、APTT變化不明顯,FIB隨病情好轉(zhuǎn)而降低。Geng等[16]報(bào)道單次大劑量照射不會影響全身凝血功能。而Gao等[17]的研究則認(rèn)為三維適型放療過程中，隨著照射劑量的累積，D-D聚體和FIB水平明顯升高，PT、APTT、TT 等指標(biāo)則無顯著變化。潘巍等[18]研究報(bào)道局部晚期實(shí)體惡性腫瘤同步放化療會引起D-D聚體、TpP 動態(tài)升高。

目前為止尚無抗血管生成靶向治療對實(shí)體惡性腫瘤患者凝血功能的影響的相關(guān)研究報(bào)道，本研究回顧性分析對比了64例Ⅳ期實(shí)體惡性腫瘤患者治療前后各項(xiàng)凝血指標(biāo)，其中34例口服抗血管生成藥物、30例姑息對癥治療，結(jié)果表明：①D-D聚體水平較正常人明顯升高(82%),與多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道相似,治療后療效PR組的患者血漿D-D聚體水平較前下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這說明晚期腫瘤患者本身存在出、凝血機(jī)制的紊亂,血液常處于高凝狀態(tài)，經(jīng)抗血管靶向治療瘤體縮小，病情好轉(zhuǎn)時出、凝血機(jī)制的紊亂得已糾正,D-D聚體水平下降，病情穩(wěn)定或進(jìn)展的患者D-D聚體水平治療前后相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。②療效PR亞組患者的APTT水平較前延長,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，甚至部分患者APTT明顯高于正常水平，一方面說明對于治療有效的腫瘤患者，APTT和D-D聚體水平變化的臨床意義保持一致，都提示血液高凝狀態(tài)得以改善[19]；另一方面，APTT延長提示有出血風(fēng)險(xiǎn)，截至目前抗血管生成藥物所致出血機(jī)制尚不完全清楚，對于先天性或獲得性凝血功能障礙者，應(yīng)用抗血管生成藥物的安全性資料少之又少。本組患者使用抗血管生成藥物后，對內(nèi)源性凝血途徑的活化部分凝血活酶時間影響較大，增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，然而，病情穩(wěn)定及進(jìn)展患者APTT比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

綜上所述，惡性腫瘤患者血液常處于高凝狀態(tài)，血漿 D-D聚體水平的測定，可以作為判斷療效的指標(biāo)之一[20]。當(dāng)D-D聚體顯著高于正常值時應(yīng)密切關(guān)注，及時抗凝治療以降低血栓事件的發(fā)生。APTT也可作為判斷療效的一個指標(biāo)，但對于顯著高于正常值者，應(yīng)考慮暫停抗血管生成藥物治療及抗凝治療，預(yù)防出血事件發(fā)生。但因本研究病例數(shù)偏少，抗血管生成靶向治療時間較短，觀察到的數(shù)據(jù)結(jié)論不十分確切，建議進(jìn)行多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。