燈盞細辛注射液與丹參注射液治療不穩定型心絞痛臨床療效間接比較的Meta分析＊

湯慧敏，龔俊豪，習元堂，吳 輝，楊忠奇＊＊

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第三附屬醫院 廣州 510000）

不穩定型心絞痛（Unstable angina pectoris，UAP）是一種嚴重的冠心病類型，介于穩定型心絞痛（Stable angina pectoris，SAP）與 急 性 心 肌 梗 死（Acute myocardial infarction，AMI）之間，該病病情復雜，起病突然，快速發展，預后結局不佳，很容易演變成AMI和心臟猝死[1,2]。UA一旦發生，就有著較高的殘疾率和死亡率，嚴重威脅著患者的財產和生命安全[3-5]。社會發展帶來了科技的巨大進步，但隨之而來的是居民生活方式的改變以及人口結構老齡化的加劇，居民生活壓力不斷增加，但伴隨而來的是體育活動的不足，近年來UA的發病率和死亡率都在逐漸攀升，正對人類的生命健康構成嚴重威脅。在中國，目前心血管疾病仍然是死亡的頭號殺手，高于癌癥和其他疾病[6-7]，硝酸鹽類、β-阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑目前仍舊是UA指南推薦的主要治療藥物[8]，西藥治療UA的臨床療效是肯定的，但長期使用確實存在藥物的不良反應，長期使用硝酸鹽類可能導致藥物本身的耐受性，還會導致頭痛和面部潮紅，β-受體阻滯劑停藥后病情可能會有很大的反彈風險[9,10]。研究表明，中醫藥（Traditional Chinese Medicine，TCM）有助于彌補西醫治療不穩定型心絞痛的不足之處，近年來，中醫藥治療在不穩定型心絞痛的治療方面得到了廣泛運用[11-12]。

燈盞細辛又名燈盞花，中藥學明確記載該藥不僅具有散寒解表、祛風除濕的功效，還具有活絡止痛之功[13]。而燈盞細辛注射液，是燈盞花中的提取物，主要是酚酸類，燈盞乙素（約占16.67%）和多種咖啡酰衍生物為其主要成分[14]。丹參注射液，顧名思義，是丹參的提取物，原兒茶醛、丹參素、丹酚酸B等生物活性化合物是其主要成分[15-17]。現代藥理學研究表明，丹參酮具有降低血脂，改善動脈粥樣硬化，阻止血栓形成等多種心血管保護作用[18]。上述兩藥在臨床上均被廣泛運用于治療不穩定型心絞痛，且均具有較好的臨床療效。目前已有相關論文對丹參注射液和燈盞花素注射液治療不穩定型心絞痛的隨機對照研究進行了系統或單方面的評價，但這些研究局限性較明顯，如檢索策略缺陷，隨機對照納入標準不嚴格，干預措施相對混亂，得出的結論可信度不高。當然，作為兩種完全不同的中成藥制劑，臨床治療效果和安全性是否存在差異一直是臨床醫生和藥物科研工作者感興趣的問題，同時也是物生產廠家、經濟學家討論的話題，但是目前未見到燈盞花素注射液和丹參注射液治療不穩定型心絞痛臨床療效和安全性差異比較的系統評價的文章發表。當隨機對照研究（Randomized controlled trials，RCTs）缺乏直接比較的證據時，間接比較可以提供有用的信息[19]。故本研究在吸取既往盞花素注射液和丹參注射液治療不穩定型心絞痛系統評價的經驗和教訓，彌補不足，重新對二者治療不穩定型心絞痛的臨床有效性和安全性進行評價，并利用間接比較的思想，采用ITC軟件，對燈盞細辛注射液和丹參注射液治療不穩定型心絞痛的臨床療效和安全性差異進行間接比較，為臨床醫生和藥物生產廠家、經濟學家、科研工作者提供些許參考和建議。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

檢索策略遵循系統評價手冊的指導規范，其它檢索采用自由詞和主題詞相結合的方式，不同數據庫之間的檢索做相應調整，檢索范圍包括英文數據庫和中文數據庫，包括PubMed、the Cochrane Library、EMBase、Medline、CNKI、CBM、VIP、萬方數據庫。中文檢索詞主要為 “不穩定型心絞痛” “丹參注射液” “燈盞細辛注射液” “胸痹” “臨床觀察” “對照試驗” ；英文檢索詞主要為 “Unstable angina pectoris” “Salvia miltiorrhiza injection” “Erigeron breviscapus injection” “Controlled trial” “Clinical observation” “Randomized controlled trial” 等，檢索時間為各數據庫建庫起至2019年3月20日，所有檢索策略通過多次預檢索后確定，用于檢索英文數據庫的檢索式以PubMed為例：

① “Anginas，Unstable” [Mesh]OR “Anginas” [Mesh]OR “coronary artery disease” [Mesh]；

② “Unstable Anginas” [Title/Abstract]OR “Unstable Angina” [Title/Abstract]OR “Unstable Angina Pectori*” [Title/Abstract]OR “Unstable Angina” [Title/Abstract]OR “Angina at Rest” [Title/Abstract]OR “Preinfarction Angina*” [Title/Abstract]OR “Myocardial Preinfarction Syndrome*” [Title/Abstract]OR “Stenocardia” [Title/Abstract]OR “angor pectoris” [Title/Abstract]；

③①OR②；

④ “randomized controlled trial” [publication type]OR “controlled trial” [publication type]OR “randomized controlled trial” [Title/Abstract]OR “randomized” [Title/Abstract]OR “randomly” [Title/Abstract]OR “randomised” [Title/Abstract]；

⑤ “Erigeron breviscapus injection” [Title/Abstract]OR “Salvia miltiorrhiza injection” [Title/Abstract]；

⑥③AND④AND⑤

用于檢索中文數據庫的檢索式（不同數據庫做相應調整）：

（燈盞細辛注射液[標題/摘要]或丹參注射液[標題/摘要]）和（冠心病[標題/摘要]或心絞痛[標題/摘要]或不穩定型心絞痛[標題/摘要]或胸痹[標題/摘要]）和（隨機[標題/摘要]或臨床觀察[標題/摘要]）

1.2 文獻的納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究類型必須為公開發表的臨床隨機對照研究（RCTs），對盲法、語種不做限制。②研究對象為臨床確診為不穩定型心絞痛的患者（穩定型排除），且至少符合1種公認的不穩定型心絞痛的診斷標準。③治療措施，試驗組采用燈盞細辛或丹參注射液聯合不穩定型心絞痛的常規治療藥物治療，對照組僅采用不穩定心絞痛藥物的常規藥物治療，不穩定心絞痛藥物的常規藥物包括血管緊張素-腎素-醛固酮系統阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、他汀、抗血小板、β受體阻滯劑等；其中中成藥制劑燈盞細辛或丹參注射液均為常規用法和用量，其余藥物遵照相關指南治療方案治療。④主要結局指標為心絞痛和心電圖的有效率，以及藥物不良反應或不良事件，有效率的計算公式，有效率=（有效+顯效患者）/患者總人數×100%，其中臨床有效的判定標準為硝酸甘油用量下降≥50%但<90%，心絞痛發作次數下降≥50%但<80%。顯效的判定標準：硝酸甘油用量減少≥80%，同時心絞痛發作次數減少≥90%。臨床無效的標準：硝酸甘油用量和心絞痛發作次數降低幅度均<50%，或硝酸甘油用量增加，心絞痛發作次數增加，或心絞痛程度加重或心絞痛發作持續時間延長。心電圖顯效的標準：原來的靜息心電圖ST段或T波倒置恢復到正常；心電圖有效的標準：ST段有所恢復（恢復到0.05 mV-0.10 mV），但未達到正常范圍，或倒置T波變淺幅度≥50%（50%或T波直立；心電圖無效的標準，沒有達到治療前后的上述指標或靜息心電圖變化不大，或T波和ST段變得比原來更差。藥物不良反應（Adverse drug reaction，ADR）或藥物不良事件（Adverse drug event，ADE）包括惡心嘔吐、頭暈、頭痛、胃腸道反應等。

1.2.2 文獻排除標準

①不滿足以上納入標準或納入標準交代不清的文獻排除；②無法提取數據的文獻（包括結局指標不完整或數據不完整甚至數據有誤）；③隨機方法明顯錯誤或含有其他研究設計存在嚴重問題的文獻排除；④綜述類文獻排除。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩位研究者獨立篩選文獻，按照納入與排除標準逐一篩選，遇到有爭議時請第三方裁決。將提取出的文獻單獨整理，提取一般資料，包括作者信息、發表時間、納入研究樣本量、試驗組和對照組的干預措施、研究設計類型、結局指標等等。按5.1.0版本的Cochrane系統評價員手冊對納入研究進行質量評價，由7個部分組成：主要為分配隱藏是否實施；盲法是否采用（包括研究者和參與者的盲法，以及對研究結果是否進行了盲法評價）；結果數據是否完整報告；研究結果是否存在選擇性報告；其他偏倚來源信息是否存在，評價結果分為三個等級，分別是 “高風險” “不清楚” “低風險” 。其中， “高風險” 指錯誤的研究設計， “低風險” 為正確或者無明顯錯誤的研究設計； “不清楚” 指的是研究設計中存在不清楚的方面。

1.4 統計分析

本研究數據均在Rev Man5.3軟件中完成。計數資料采用相對危險度相對危險度（Relative risk，RR）或比值比（Odds ratio，OR）來表示，均采用95%的置信區間（Confidence interval，CI）。采用χ2檢驗對異質性性大小進行評判。各研究間統計學異質性不顯著時，采用固定效應模型進行分析，反之，則采用隨機效應模型進行分析（P<0.10，I2>50%）。采用倒漏斗圖對發表偏倚進行定性評估，并對異質性進行分析、比較，更換模型，比較前后研究結果的差異。同時以西醫常規治療作為公共比較組，利用ITC軟件[20]，間接比較燈盞細辛注射液和丹參注射液治療不穩定型心絞痛的臨床療效，評估二者臨床療效的差異。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征

初檢一共收集到1568篇文獻，其中包括中文1534篇，英文34篇，首先采用Endnote X9剔除重復文獻，剩余488篇，再通過閱讀題目、摘要、全文逐一篩選后剩余30篇[21-50]，其中20篇[21-40]為燈盞細辛注射液的研究，10篇[41-50]為丹參注射液的研究，30項研究均來自中國，均為中文文獻，涉及患者3050例（圖1、表1）。

圖1 文獻檢索流程

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質量評價

所有的文獻均提到了采用隨機分組，但僅有5篇文獻[22,24,25,27,29]提及使用了隨機數字表法，其余研究未描述具體的隨機過程，僅有2篇文獻描述為單盲法[27,29]，其余研究均未提及。所有納入文獻均對研究結果的完整性進行了報告，各研究試驗完成度較好，僅有1篇[27]出現了少量的數據缺失，其余數據結果完整性較好，所有文獻在分配隱藏和選擇性報告方面都存在未知風險。總體上來說，低風險的研究為5項[22,24,25,27,29]，偏倚風險不確定的研究較多，為25項[21,23,26,28,30-50]，高偏倚風險的研究為0項，納入文獻的研究質量整體性不高（圖2-圖3）。

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險圖

2.3 Meta分析的結果

2.3.1 心絞痛臨床療效總有效率

10篇文獻比較了丹參注射液聯合西醫常規治療對照單用西醫常規治療的臨床總有效率，共計患者978例，其中丹參聯合組499例，單用西醫常規組479例，異質性分析結果顯示各研究間異質性不顯著（P=0.98>0.1，I2=0%），固定效應模型Meta分析結果顯示丹參注射液聯合西醫常規治療組的總有效率優于單用西醫常規治療組[OR=3.67，95%CI=(2.50，5.37)]，有顯著的統計學差異（P<0.001）（圖4）。

18篇文獻比較了燈盞細辛注射液聯合西醫常規治療對照單用西醫常規治療的臨床總有效率，共計患者1818例，其中燈盞細辛聯合組924例，單用西醫常規組894例，異質性分析結果顯示各研究間無異質性（P=1.00，I2=0%），固定效應模型Meta分析結果顯示，燈盞細辛注射液聯合西醫常規治療組的總有效率優于單用西醫常規治療組[OR=3.56，95%CI=(2.75，4.61)]，有顯著的統計學差異（P<0.001）（圖4）。

圖4 燈盞細辛注射液/丹參注射液聯合西醫常規對比西醫常規治療不穩定型心絞痛臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 心電圖臨床總有效率

5篇文獻比較了丹參注射液聯合西醫常規治療對照單用西醫常規治療的心電圖總有效率，共計患者563例，其中丹參聯合組284例，單用西醫常規組279例，異質性分析結果顯示各研究間異質性不顯著（P=0.28>0.1，I2=21%），固定效應模型Meta分析結果顯示丹參注射液聯合西醫常規組的心電圖總有效率優于單用西醫常規組[OR=2.63，95%CI=(1.72，4.02)]，有顯著的統計學差異（P<0.001）（圖5）。

15篇文獻比較了燈盞細辛聯合西醫常規治療對照單用西醫常規治療的心電圖總有效率，共計患者1648例，其中燈盞細辛聯合組836例，單用西醫常規組812例，異質性分析結果顯示各研究間異質性不顯著（P=0.67>0.1，I2=0%），固定效應模型Meta分析結果顯示燈盞細辛注射液聯合西醫常規治療組的心電圖總有效率優于單用西醫常規治療組[OR=2.56，95%CI=(2.06，3.19)]，有顯著的統學 差異（P<0.001）（圖5）。

圖5 燈盞細辛注射液/丹參注射液聯合西醫常規對比西醫常規治療不穩定型心絞痛心電圖有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 間接比較

以單用西醫常規治療作為公共比較組，采用ITC軟件對燈盞細辛注射液和丹參注射液在治療不穩定型心絞痛臨床總有效率和心電圖有效率方面進行間接比較分析。結果顯示，燈盞細辛注射液和丹參注射液在治療不穩定型心絞痛方面的心絞痛臨床療效和心電圖療效方面均無明顯差異，其中心絞痛臨床療效[OR=0.969，95%CI=(0.609，1.543)，P=0.753]，心電圖 療 效[OR=0.973，95%CI=(0.604，1.569)，P=0.784]（表2）。

表2 燈盞細辛注射液和丹參注射液治療不穩定型心絞痛間接比較的Meta分析

2.3.4 安全性分析

燈盞細辛注射液：所納入的20項[21-40]研究中有7項[22,23,26,27,32,33,35]觀察了燈盞細辛注射液的不良反應或副作用，其中6項[22,23,27,32,33,35]在燈盞細辛治療患者期間未發現明顯的不良反應或副作用，另1項[26]在燈盞細辛治療過程中出現3例干咳，總體來看，燈盞細辛的不良反應發生率較低。丹參注射液：納入的10篇[41-50]文獻中有8篇[41,44,50]提到丹參注射液在治療過程中的不良反應或副作用，其中4篇[44-47]提到丹參注射液未出現明顯不良反應或副作用。另外4篇[41,48-50]分別出現了4例頭暈頭痛、1例皮疹、2例惡心、1例發熱、2例腹脹等。根據以上數據，初步推斷燈盞細辛注射液的不良反應發生率較低，燈盞細辛注射液安全性可能優于丹參注射液。所有研究，均未報道服藥期間出現肝腎功能異常或其他明顯藥物不良反應，尚可認為兩種注射液的安全性均較好。

2.4 發表偏倚和敏感性分析

2.4.1 發表偏倚

心電圖，心絞痛的臨床總有效率的漏斗圖基本對稱，各研究對應散點分布于95%的置信區間內，存在發表偏倚的可能性較小，表明結果穩定可信（圖6、圖7）。

圖6 心絞痛臨床總有效率的倒漏斗圖分析

圖7 心電圖臨床總有效率的倒漏斗圖分析

2.4.2 敏感性分析結果

分別對臨床總有效率和心電圖有效率進行敏感性分析，剔除權重最大的研究后，丹參注射液的臨床總 有效率為[OR=3.87，95%CI=(2.54，5.91)，P<0.001]，燈盞細辛注射液的臨床總有效率為[OR=3.73，95%CI=(2.84，4.91)，P<0.001]，丹參注射液的心電圖有效率為[OR=2.65，95%CI=(1.74，4.36)]，燈盞細辛注射液的心電圖有效率為[OR=2.54，95%CI=(2.12，3.23)]，剔除權重最小的研究后，丹參注射液的臨床總有效率為[OR=3.85，95%CI=(2.51，5.86)，P<

0.001)]，燈盞細辛注射液的臨床總有效率為[OR=3.75，95%CI=(2.76，4.51)，P<0.001]，丹參注射液的心電圖有效率為[OR=2.55，95%CI=(1.78，4.46)]，燈盞細辛注射液的心電圖有效率為[OR=2.56，95%CI=(2.22，3.24)]，更換Meta分析合并的效應模型，原來為固定，現改為隨機效應模型，丹參注射液的臨床總有效率為[OR=3.61，95%CI=(2.44，5.26)，P<0.001]，燈盞細辛注射液的臨床總有效率為[OR=3.71，95%CI=(2.65，4.12，P<0.001]，丹參注射液的心電圖有效率為[OR=2.41，95%CI=(1.71，4.23)]，燈盞細辛注射液的心電圖有效率為[OR=2.51，95%CI=(2.34，3.11)]，均有顯著的統計學差異（P<0.001），和原來結果比較，改變不明顯，差異均具有統計學意義，說明丹參注射液和燈盞細辛注射液治療不穩定心絞痛臨床療效的Meta分析結果的敏感性較低，結論較為穩定可信。

3 討論

燈盞花素注射液和丹參注射液作為中醫藥治療心血管疾病的特色產品，能夠通過多種途發揮心臟的保護作用，相比于西藥，具有安全性高，穩定性好的優點，近年來被廣泛運用于心腦血管病的治療。燈盞花素注射液能通過降低血脂，穩定斑塊，抑制血小板和紅細胞聚集，降低血液黏稠度，改善血液流變學狀態，改善冠脈微循環，降低纖維蛋白原促纖溶活性，抑制凝血系統，防止血栓形成，減輕缺血缺氧期造成的心肌細胞損傷，還能調節血栓素A2/前列環素I2（TXA2/PGI2）的平衡，在保護好完好的血管內皮細胞的同時又促進損傷的血管內皮細胞的修復等等[51-54]。同樣，丹參注射液也能通過多種途徑發揮心肌的保護作用，如改善血液流變學指標、抗凝血、抗氧化、擴張冠脈血管，增加冠脈血流量和提高心肌高能磷酸化合物的含量，保護缺氧心肌等[55]。

目前已有相關系統評價對燈盞花素注射液和丹參注射液治療不穩定型心絞痛臨床療效和安全性進行了評價[56，57]，但這些研究尚存在一些不足和局限性，如檢索策略存在缺陷，檢索不完整，隨機對照納入標準不嚴格，如納入隨機方法明顯錯誤的文獻，或干預措施不是嚴格的平行對照研究，含有除了干預措施以外的其他治療方式，結論可信度不高等。故有必要在吸取以往這些系統評價的經驗和教訓的基礎上，重新對燈盞花素注射液和丹參注射液治療不穩定型心絞痛的有效性和安全性進行綜合評價。同時作為兩種具有代表性的注射劑，燈盞花素注射液和丹參注射液在臨床上均被廣泛運用于治療不穩定型心絞痛，但二者是否因為化學成分的差異導致臨床療效和安全性差異一直是臨床醫生和藥物生產廠家，經濟學家，科研工作者感興趣的問題，但是目前未見到二者臨床療效和安全性比較的系統評價的文章發表，有必要對這一問題開展研究，間接比較為我們提供了思路。

間接比較利用了共同干預措施作為中間橋梁的思想，簡言之，如果知道了A和B相比的結果，也知道了B和C相比的結果，那通過B為橋梁，利用間接比較ITC軟件能實現A和C比較的結果。當隨機對照研究（RCTs）缺乏直接證據時，間接比較可以提供有用的補充信息[19]。

本研究先采用直接比較的方法，對燈盞細辛注射液和丹參注射液聯合西醫常規對照西醫常規治療的RCT進行直接Meta分析，再以西醫常規治療作為公共比較組，利用ITC軟件，間接比較燈盞細辛注射液和丹參注射液治療不穩定型心絞痛的臨床療效和安全性。結果提示不論是燈盞細辛注射液或丹參注射液，在治療不穩定型心絞痛方面，聯合用藥后的臨床總有效率和心電圖有效率效均優于單獨用常規西藥治療的情況，通過間接比較得知，燈盞細辛注射液和丹參注射液在治療不穩定型心絞痛方面的心絞痛臨床療效和心電圖療效方面均無明顯差異，安全性分析提示燈盞細辛注射液的安全性可能優于丹參注射液，同時，二者未見明顯不良反應或不良事件，也提示二者的安全性較好。

本研究也存在一定的局限性：①本研究納入的文獻雖然都是嚴格的平行對照研究，但對照措施仍有不同，西醫常規治療包含的藥物種類較多，各研究間一致性不高。同時，兩種注射液雖然都是遵照說明書的用量和用法來使用，但具體用量和用法還是存在一定差異，潛在的臨床異質性可能導致最終研究結局的偏倚，結論當持謹慎態度；②本研究納入的研究數目較多，共30項研究，但大部分研究均是來自于單中心小樣本的研究，盡管Meta分析和間接比較提高了證據強度，但最終結論仍需要更多多中心、大樣本的研究或更高級別的Meta分析來驗證本研究的結論；③本研究所納入的研究中僅有4項提及隨機數字表法，其余研究均未提及機，研究整體質量不高，而且對于盲法的實施描述均不清楚，因此，研究設計存在一定的不足之處，納入研究整體質量不高，對最終結論的可靠性當持謹慎態度；④由于納入各研究的治療和隨訪時間較短，尚不能預測兩種注射液治療不穩定型心絞痛的遠期臨床療效和安全性；⑤由于納入的研究均發表在中國，人群均為中國人群，甚至中國的小部分地區，目前本研究結論是否也同樣適用于其他地區或其他人種尚不清楚。⑥間接比較補充了目前尚缺乏的燈盞細辛注射液和丹參注射液臨床療效差異的證據，但因間接比較的復雜性，結論尚不能取代直接比較的結果。

4 結論

目前有限的證據表明燈盞細辛注射液與丹參注射液在治療不穩定型心絞痛方面確實具有較好的臨床療效，但通過間接比較提示二者的臨床療效差異不顯著（P>0.05），在安全性方面，燈盞細辛注射液可能優于丹參注射液，但由于所納入研究的質量不高，且證據來自間接比較的結論，因此，全面評估二者的臨床療效和安全性的優劣尚需更多直接比較高質量的大樣本、多中心、長療程觀察的雙盲隨機對照的研究來驗證。