中藥防治肺動脈高壓研究現(xiàn)狀及創(chuàng)新藥物研發(fā)＊

牛 征，張軒語，付 敏，姚 麗

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 哈爾濱 150081）

肺動脈高壓（Pulmonary hypertension，PH）是以肺血管阻力進行性升高為特征、高發(fā)病率、高死亡率的肺血管疾病或臨床綜合征，被稱為 “心血管病中的癌癥”[1,2]。2018年毛細血管前PH新診斷標(biāo)準(zhǔn)為：平均肺動脈收縮壓（mean Pulmonary arterial pressure，mPAP）>20 mmHg、肺動脈楔壓＜15 mmHg且肺血管阻力>3 WU（Wood unit）[3]。全球約有1億PH患者[1]，5年生存率約為34%[4]，但我國特發(fā)性PH患者5年生存率僅為20.8%[5]，其發(fā)病的主要原因為肺血管收縮、肺血管重構(gòu)（Pulmonary vascular remodeling，PVR）和原位血栓的形成[6]，主要與肺血管內(nèi)皮功能受損、平滑肌細胞增殖、炎癥和免疫失調(diào)、線粒體功能異常、代謝重編程等諸多因素相關(guān)[7,8]。PH發(fā)病機制的多維復(fù)雜性，為其臨床診斷和有效治療帶來巨大挑戰(zhàn)。目前的治療方式主要包括基礎(chǔ)治療、靶向藥物治療及單靶點藥物聯(lián)合治療[9-11]，盡管可明顯改善患者臨床癥狀，但價格昂貴，藥物不良反應(yīng)一直尚未解決，且不能阻抑病程進展，不能有效降低患者死亡率。因此，亟需具有潛在治療價值創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)，切實改善PH的臨床治療效果和病人群體生存質(zhì)量。

中醫(yī)藥在慢性疾病的治療中具有多成分、多靶點協(xié)同作用的特點，因此從中藥中挖掘安全、高效、價廉的創(chuàng)新藥物治療PH，具有巨大潛在優(yōu)勢及開發(fā)價值。PH的病名在中醫(yī)古籍中并無記載，但根據(jù)其胸悶、氣短、呼吸困難等主要臨床癥狀[12]，歸屬為中醫(yī) “胸痹” “喘癥” “肺痹” “肺脹” “痰飲” “水氣病” 范疇[13]。PH病位在肺、心、脈絡(luò)，發(fā)生根本在于肺、脾、腎、心臟虛損，主要病機為本虛標(biāo)實，虛實夾雜，其中本虛為肺氣虛，標(biāo)實為痰濁、瘀血、水飲互結(jié)[14]，常以溫陽、益氣、活血、利水、祛痰為治法[12]。目前處于臨床及實驗室研究階段的防治PH的中藥及復(fù)方有50多種，通過擴血管、保護內(nèi)皮功能、抗炎、抗增殖、促凋亡、抗血栓、改善代謝重編等作用，降低肺動脈壓力（Pulmonary artery pressure，PAP）、緩解PVR、減輕右心室肥厚、改善心肺功能，同時治療PH的原發(fā)病或基礎(chǔ)病，提高患者的生存質(zhì)量[15]。但目前防治PH中藥創(chuàng)新藥物較少，如何將臨床有效方劑和實驗室中藥有效成分轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新藥物，也是當(dāng)前亟待解決的問題。

本文旨在系統(tǒng)梳理近30年中藥防治PH研究進展，全面總結(jié)防治PH中藥及復(fù)方的有效成分、有效部位及藥理作用機制，明確防治PH中藥所處的研究階段，分析目前中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)面臨的困難與挑戰(zhàn)，尤其在新藥發(fā)現(xiàn)、制劑、安全性評價等方面存在的瓶頸，闡明相應(yīng)研究策略，以期為PH創(chuàng)新藥物研發(fā)提供有益參考。

1 防治肺動脈高壓中藥研究現(xiàn)狀

1.1 防治肺動脈高壓的單味中藥

根據(jù)溫陽、益氣、活血、利水、祛痰等治法，目前防治PH的中藥主要包括溫陽類中藥淫羊藿，可改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，調(diào)控血管活性物質(zhì)[16]；益氣類中藥紅景天、黃芪、薤白，有正性肌力作用，改善心肺功能等[12]；活血類中藥川芎、丹參、姜黃、三七、當(dāng)歸、赤芍、紅花、穩(wěn)心草、銀杏葉等，可改善內(nèi)皮功能、擴張肺血管、抗血栓、抗炎、抑制PVR、緩解右心衰竭等[6]；利水（除濕、燥濕）類中藥防己、獨活、虎杖、雷公藤、苦參，可恢復(fù)心肺功能，抗炎，抗氧化應(yīng)激損傷等[17]；祛痰類中藥前胡、牛蒡子、萊菔子，可擴張肺血管，抗炎，調(diào)控離子通道開放等[18]（圖1）。PH中醫(yī)病機以血瘀痰凝痹阻脈絡(luò)多見，重在益氣活血通絡(luò)，因此補氣活血化瘀中藥占比較大。

圖1 防治PH的中藥

1.2 防治肺動脈高壓的中藥有效成分及有效部位

根據(jù)中藥化學(xué)成分分類，目前防治PH中藥的27個有效成分及有效部位主要歸為苷類（紅景天苷、芍藥苷）、皂苷類（黃芪甲苷、三七皂苷）、生物堿（川芎嗪、粉防己堿、苦豆堿、苦參堿、睡茄堿）、黃酮類（紅花黃色素、葛根素、燈盞花素、槲皮素、黃芩苷、淫羊藿苷、穩(wěn)心草總黃酮）、酚酸類（姜黃素、阿魏酸）、芪類（白藜蘆醇、虎杖苷）、香豆素類（蛇床子素、白花前胡甲素）、醌類（丹參酮ⅡA）、木脂素類（芝麻素）、揮發(fā)油（艾葉油）、萜類化合物（雷公藤甲素、冬凌草甲素），其中生物堿類和黃酮類化合物占比較大（表1）。其藥理作用機制主要歸納為：①擴張肺血管，增加硫化氫（Hydrogen sulfide，H2S）、一氧化氮（Nitric oxide，NO），降 低 內(nèi) 皮 素-1（Endothelin-1，ET-1）、血 栓 素A2（Thromboxane A2，TXA2）、血管緊張素Ⅱ（Angiotensin II，Ang-Ⅱ）水平等；②保護血管內(nèi)皮功能；③抑制平滑肌細胞（Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）增殖，促進PASMCs凋亡，抑制血管重構(gòu)，緩解右心室重構(gòu)；④下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子（Transforming growth factor，TGF）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、血 小 板 生 長 因 子（Plateletderived growth factor，PDGF）等表達；⑤抑制炎癥因子、單核細胞趨化因子（Monocyte chemoattractant protein，MCP）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、肥大細胞脫顆粒、磷脂酶A2（Phospholipase A2，PLA2）等表達；⑥保護線粒體功能，調(diào)控代謝；⑦調(diào)節(jié)鉀離子、鈣離子通道；⑧抗氧化應(yīng)激損傷。

采用現(xiàn)代加工方法將中藥有效成分和有效部位制成注射劑，是傳統(tǒng)中藥劑型的突破，適用于中醫(yī)急癥的治療[19]。除葛根素注射液和黃芪注射液外，赤芍注射液、血塞通注射液、川芎嗪注射液、紅花注射液、當(dāng)歸注射液等多源于活血化瘀類中藥，符合中醫(yī) “急則治其標(biāo)” 的治則，適用于PH的急性加重期或伴有血栓形成的治療（表1）。

續(xù)表

續(xù)表

1.3 防治肺動脈高壓的中藥復(fù)方

中藥復(fù)方因其具有多成分協(xié)同作用、多靶點發(fā)揮療效、多途徑整合調(diào)節(jié)疾病的特點，體現(xiàn)方劑配伍的深刻內(nèi)涵，臨床應(yīng)用經(jīng)久不衰[17]。目前防治PH的復(fù)方多為經(jīng)典名方或者基于經(jīng)典名方化裁的復(fù)方制劑（如復(fù)方薤白膠囊），其降低mPAP作用持久、緩和、穩(wěn)定，既能有效減輕患者的臨床癥狀，又能夠通過多途徑改善心肺功能和血流動力學(xué)，增強耐缺氧能力[17,18]。因此，臨床療效確切、具有人用歷史經(jīng)驗的經(jīng)典名方將成為PH創(chuàng)新藥物研發(fā)的趨勢（表2）。

表2 防治PH中藥復(fù)方的作用機制

2 防治肺動脈高壓創(chuàng)新藥物研發(fā)的瓶頸及策略

中藥創(chuàng)新藥物包括有效成分和有效部位及其組成的復(fù)方制劑。創(chuàng)新藥物研發(fā)分為新藥發(fā)現(xiàn)、成藥性評價、新藥開發(fā)三個階段，其中新藥發(fā)現(xiàn)有5種途徑：基于中藥有效成分、中藥有效部位、經(jīng)典名方、臨床有效方劑、名優(yōu)中成藥的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)。成藥安全性評價主要包括急毒、長毒、特殊毒等。中藥新藥開發(fā)不同于天然產(chǎn)物研發(fā)，應(yīng)以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，以臨床需求為核心，以新藥發(fā)現(xiàn)為關(guān)鍵[117-120]。自1985年以來已經(jīng)有7200多中藥新藥獲準(zhǔn)上市[121]，但在中藥新藥發(fā)現(xiàn)、質(zhì)量評價、提取、純化和制劑工藝、復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的辨識、配伍規(guī)律的詮釋、作用機制的闡明等方面仍面臨瓶頸。目前防治PH中藥研究多處于動物實驗階段，如蛇床子素[122-124]、復(fù)方薤白膠囊等；很少有進入臨床研究階段，如淫羊藿[125]，仍亟需防治PH新藥。中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化是中藥現(xiàn)代化最大的瓶頸。由于中藥化學(xué)成分復(fù)雜，生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定、質(zhì)量控制不嚴(yán)格、藥物穩(wěn)定性差，過分強調(diào)成分富集，導(dǎo)致不良反應(yīng)事件頻發(fā)[126-128]。單一指標(biāo)性成分作為中藥質(zhì)量控制方法不能有效反映中藥質(zhì)量的整體性，不能與臨床的安全性和有效性相關(guān)聯(lián)。中藥成分的多元復(fù)雜再經(jīng)加工炮制、體內(nèi)代謝后的系列變化，使藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的闡明更加困難。盡管已有 “霰彈理論、血清藥物化學(xué)、譜效結(jié)合、中藥藥效組分理論” 的提出，但復(fù)方整體藥效物質(zhì)基礎(chǔ)仍不能精準(zhǔn)表征，復(fù)方作用機理的闡明多停留于表型層面，有待深入探討。

針對上述問題，系統(tǒng)生物學(xué)理論倡導(dǎo)的系統(tǒng)性與中醫(yī)的整體觀深度契合，適于中藥創(chuàng)新藥物的研究。應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)技術(shù)方法，將中醫(yī)藥原創(chuàng)思想與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，從系統(tǒng)生物學(xué)的角度，研究現(xiàn)代復(fù)雜性疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律，明確疾病治療靶點；建立以PH治療靶點為導(dǎo)向的新藥發(fā)現(xiàn)策略；采用質(zhì)量標(biāo)志物策略控制中藥及復(fù)方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；采用方證代謝組學(xué)策略，明確中藥復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)；應(yīng)用功能代謝組學(xué)策略，闡明創(chuàng)新藥物的作用機制，實現(xiàn)對中藥復(fù)方的系統(tǒng)認識；建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質(zhì)量控制，開發(fā)以臨床需求為導(dǎo)向的提取、純化和制劑工藝，破解中藥制劑瓶頸問題；研制工藝先進、藥效物質(zhì)明確、作用機制明晰、安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控[129-134]的治療PH的創(chuàng)新中藥，推動中醫(yī)藥的國際化進程，為人類健康提供中國方案。