中藥二次開發的研究思路探討

孫 昱，徐 敢，汪 祺

·藥事管理·

中藥二次開發的研究思路探討

孫 昱1，徐 敢2*，汪 祺3*

1. 國家藥品監督管理局 藥品審評中心，北京 100022 2. 北京中醫藥大學，北京 102248 3. 中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

將中藥二次開發作為中藥研發的方向之一，有助于在中藥研發領域創造新價值。通過綜述近年來藥物二次開發的研究熱點，分析國內改給藥途徑、改劑型中藥的獲批情況，了解中藥二次開發中相關的技術方法，提出了中藥二次開發的研究思路。當前藥物二次開發的研究熱點：非抗癌藥用于癌癥、藥物重新定位于罕見病、改變給藥途徑對呼吸系統疾病再治療、非呼吸系統疾病藥物的吸入療法再利用。中藥的二次開發不完全等同于化學藥的老藥新用，有其自身特點，可參考的研究思路：（1）優化生產工藝、選擇更合適的劑型、優化臨床給藥途徑等；（2）提升中成藥的質量控制水平；（3）闡明中藥的活性成分與作用機制；（4）進一步聚焦有良好療效的中藥優勢病種，如一些疑難疾病、慢病、罕見病的病種。

中成藥；二次開發；藥物再利用；分子方法；作用機制

將中藥的二次開發作為中藥研發的考慮之一，有助于體現中藥新價值。2019年10月26日，新華社受權發布了《中共中央國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》[1]，指出“鼓勵運用新技術新工藝以及體現臨床應用優勢的新劑型改進已上市中藥品種”。國家對中藥二次開發持有鼓勵態度，《國家藥監局關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》[2]指出“鼓勵二次開發。制定中藥改良型新藥研究相關技術要求，支持運用符合產品特點的新技術、新工藝以及體現臨床應用優勢和特點的新劑型改進已上市中藥品種。支持同名同方藥的研制，促進已上市中藥同品種的質量競爭。優化已上市中藥變更相關技術要求”。國家發展改革委員會修訂發布的《產業結構調整指導目錄（2019年本）》[3]中，鼓勵“中成藥二次開發和生產”。近年來，對中藥研發新方法的需求，加上大數據的出現，引發了人們探討中藥二次開發系統方法的興趣。

中藥二次開發，在盡可能滿足尚未滿足的臨床需求的同時，應特別注重相比現有藥品，能更好地體現臨床應用優勢和特點，如重新定位適應癥、減少用藥劑量、優化給藥途徑等。迄今為止大多數成功的藥物二次開發依賴于偶然發現[4]。因此，需要系統的二次開發方法。二次開發又可稱為藥物再利用或藥物重新定位。與藥物和疾病相關的大量信息的積累導致了藥物二次開發計算方法的發展，計算方法包括機器學習[5-6]、網絡分析[7-9]和組學數據[10]的分析等。據Prasanthi等[11]報道2012—2017年美國近170種二次開發的藥物進入了藥物研發渠道。大多數（72%）處于臨床開發階段，10%處于批準狀態；60%用于新的適應癥，屬于與原適應癥不同的治療類別，而40%的藥物新適應癥的治療類別與原適應癥一致。本文旨在通過介紹目前化學藥的藥物二次開發研究熱點，給中藥的二次開發以參考。

1 改給藥途徑、改劑型中藥的獲批情況

筆者對2010—2018年改給藥途徑、改劑型中藥的獲批品種，即中藥注冊分類為7類、8類的中藥進行了回顧性分析，分別從獲批適應癥類型、獲批劑型、獲批年份以及從申報資料受理到獲批所需的時間等方面進行統計。研究方法為在藥智網數據庫中搜索申報資料受理時間為2007年及以后的獲批品種[12]。根據《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）[13]附件1中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求可知，7類為“改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑”，8類為“改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑”。2010—2018年中，改變給藥途徑品種（7類）無品種獲批上市，僅2個品種批準進行臨床研究；改劑型品種（8類）有11個品種獲批上市。

1.1 11個改劑型品種的不同適應癥獲批情況

獲批較多的適應癥分別為呼吸（3）、精神神經（2）、消化（2），見圖1。

1.2 11個改劑型品種的不同劑型獲批情況

獲批較多的劑型是膠囊（3）、軟膠囊（2）、滴丸（2）。滴丸、咀嚼片、軟膠囊為較新的劑型，其獲批品種共占改劑型獲批品種的45%，見圖2。

圖1 11個改劑型品種的不同適應癥獲批情況

圖2 11個改劑型品種的不同劑型獲批情況

1.3 11個改劑型品種的不同年份獲批情況

2010—2018年獲批情況顯示，改劑型品種獲批時間集中在2015年之前（含2015年），2011—2013年為改劑型品種的獲批數較高的年份，每年獲批3個。見圖3。

1.4 11個改劑型品種從申報資料受理到獲批所需時間

2010—2018年獲批的11個改劑型品種中，82%的品種從申報資料受理到獲批所需時間為2年或3年，見圖4。

圖3 11個改劑型品種的不同年份獲批情況

圖4 11個改劑型品種從申報資料受理到獲批所需時間

近10年改給藥途徑中藥無品種獲批上市，改劑型中藥多集中于2011—2013年獲批上市。改劑型中藥獲批的適應癥類型以呼吸、精神神經、消化為主，劑型以膠囊、軟膠囊、滴丸為主，申報資料受理到獲批所需時間大部分在2～3年。《中共中央國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》提出“鼓勵運用新技術新工藝以及體現臨床應用優勢的新劑型改進已上市中藥品種”，建議中藥的二次開發結合最新的政策導向進行設計和研發，提高開發的成功率。

2 化學藥二次開發的研究熱點

為了解當前化學藥二次開發的研究熱點，為中藥二次開發的研發方向提供思路，本文對化學藥二次開發的研發情況進行闡述，以資借鑒。

2.1 重新定位適應癥

2.1.1 非抗癌藥物重新定位于癌癥 Prasanthi等[11]報道的2012—2017年美國近170種藥物二次開發數據可知，目前的藥物二次開發項目更側重于腫瘤和神經疾病。Prasanthi等[11]認為將非抗癌藥物重新定位于腫瘤相關適應癥可能是有價值的。文獻報道將精神科藥物重新用作抗癌藥物：抗精神病藥物具有長期臨床使用和可耐受的安全性，且具有抗多種惡性腫瘤的強效抗癌特性[14]。另有文獻對心血管藥物支持癌癥治療的可行性進行了探討[15]。

2.1.2 關注罕見病領域 美國有超過7000種罕見疾病，其中超過95%缺乏由美國食品藥品監督管理局批準的治療藥物[16]。從未滿足醫療需求的角度來看，藥物重新定位于罕見疾病是一個很好的機會。罕見病通常在病理生理學上很難表征，在疾病發展中重要的生物學途徑不明確，并且由于標準療法的不適用性，從而在診斷、治療和資源方面存在重大挑戰[17]。與繁瑣的傳統藥物開發過程相比，藥物二次開發是一種較便宜和迅速的方法，可為患者帶來有效的治療方法。根據2012—2017年美國近170種藥物再利用數據可知，近50%藥物二次開發的合作研究集中在罕見病，包括慢性疲勞綜合征、Angelman綜合征、寨卡病毒感染、A型尼曼氏病、脆性X綜合征、Rett綜合征、家族性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性、肺動脈高血壓、Dravet綜合征、先天性高胰島素血癥、特發性肺纖維化和杜氏肌營養不良癥等[11]。

2.2 優化給藥途徑，減少用藥劑量

2.2.1 經肺給藥：呼吸系統疾病再治療 隨著吸入裝置和吸入配方的開發，經肺給藥的藥物二次開發已經取得了進展。通過口服或腸道外給藥方式治療呼吸系統疾病通常被認為是不合適的，因為如確保將足夠量的藥物輸送到肺部可能會引起全身的不良反應。另外，腸道外給藥還存在患者順應性的問題。藥物二次開發采用肺部給藥途徑治療呼吸系統疾病，能更有針對性地遞送藥物至肺部，從而達到減少用藥劑量和降低不良反應的效果。經肺給藥的藥物二次開發已經用于治療和預防越來越多的呼吸道疾病。多用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病、呼吸道感染、肺癌等[18-19]，也用于治療罕見病，如肺動脈高壓、特發性肺纖維化、肺移植排斥反應等[20]。

2.2.2 非呼吸系統疾病藥物的吸入療法再利用 通過呼吸道遞送藥物具有許多優點，如避免首關效應（傳統的固體口服劑型），可能更加快速地吸收和起效（如在數分鐘或甚至數秒內），并且相對容易給藥（如與靜脈輸注或皮下注射相比）。使用原來通過非吸入途徑（如作為片劑或注射劑）使用的原料藥，重新配制后經肺給藥（即用于口腔吸入或鼻內給藥）[21]。

3 對中藥二次開發研究的提示及不同于化學藥二次開發的特殊性

以上關于化學藥二次開發的研究熱點介紹，提示中藥二次開發值得關注的領域包括但不限于將非抗癌藥物重新定位于癌癥、罕見病、經肺給藥治療呼吸系統疾病，以及經肺給藥應用于非呼吸系統疾病。近年，中藥二次開發相關研究有蒲地藍消炎口服液[22]、疏風解毒膠囊[23]、注射用黃芪多糖[24]、參芎葡萄糖注射液和安宮牛黃丸[25]。

同時，還需關注中藥二次開發與化學藥二次開發存在區別。以上研究思路比較適用于單一成分中藥的二次開發。由于中藥多為活性成分不明確的復雜混合物，而化學藥多為活性成分明確的單一成分藥物，二者一方面在藥用物質基礎上存在本質區別，另一方面在藥物活性強度上也有所不同，因此中藥的二次開發面臨更多的挑戰。

4 中藥二次開發建議關注的基礎研究

中藥的二次開發需加強基礎研究，即充分理解中藥可調節的生物和分子途徑，以及中藥與內源生物分子的相互作用。通過全面了解中藥及其影響途徑，可顯著降低研發風險，從而成功地進行中藥的二次開發。

4.1 闡明中藥的作用機制

闡明中藥的作用機制，從系統生物學的角度證明中藥復方組方規律的合理性，有助于發現新適應癥。通過分析醒腦靜注射液治療腦梗死的配伍機制，發現處方中多個核心成分、多個關鍵靶點與腦梗死相關；研究了心可舒片治療動脈粥樣硬化作用的分子機制，明確其通過調節磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/內皮型一氧化氮合酶和迅速加速性纖維肉瘤/細胞外信號調節激酶/細胞外調節蛋白激酶途徑，保護血管內皮細胞，從而達到治療動脈粥樣硬化的作用；研究了肝復樂對肝癌治療作用及機制，發現肝復樂對其他癌癥、感染性疾病和神經系統疾病具有潛在的治療作用[26]。

4.2 預測中藥及其活性成分的潛在適應癥

殘黃片中穆坪馬兜鈴酰胺、氫化小檗堿和槲皮素等10個成分與黃疸治療時的相關靶點有關，推測可能是其清除黃疸的主要活性成分[18]。通過分析疾病、靶點與藥用植物所含化合物的關系，對毒蛇咬傷、癌癥、糖尿病、登革病毒這4種疾病進行研究，預測藥用植物中有潛在靶點抑制活性的化合物[27]。另有文獻研究了抗炎作用的藥用植物（肉桂、百里香、歐當歸、蘆薈、姜黃、乳香等）及其潛在活性成分、靶酶及作用通路[28-29]。隨著對中藥認識的不斷提高，中藥被越來越多地用于治療慢性炎癥性疾病，如類風濕性關節炎、炎癥性腸病和多發性硬化癥等。

5 中藥二次開發可考慮的方法

計算二次開發的方法可將復雜的分析方法應用于已有數據，以識別藥物與疾病之間新的潛在關聯[30]。主要采用分子方法和真實世界數據方法，分子方法利用機制原理，即功效依賴于藥物改變疾病相關途徑的能力，而真實世界數據評估則可反映藥物在重新定位適應癥中的意外事件和偏差。

5.1 分子方法

分子方法是基于對藥物活性和疾病病理生理學的理解，并且通常由大規模分子數據（即“基因組數據”）提供數據支持，包括基因組學、轉錄組學、蛋白質組學數據，以及藥物靶點和化學結構的數據。利用相關的藥物數據庫等資源進行分子水平的計算[31]，計算方法可以分為4個主要類別[32]：（1）基于藥物靶點，基于已知相關靶點的病理機制，通過使用藥物靶點數據庫，將作用于此類靶點的化合物評估為可用于藥物二次開發的潛在活性成分；（2）基于不良反應，通過對不良反應的數據分析，可獲得新適應癥的線索；（3）基于基因表達，如果基因因疾病而受到干擾，則將該基因推向相反方向的化合物可能成為治療藥物；（4）基于相似性，可使用化學結構或已知靶標或共同的不良反應來評估藥物相似性，并可使用本體來定義疾病相似性。計算方法實例[5]：基于相似的藥物可以治療相似疾病的假設，構建了一個計算模型，計算了4種藥物-藥物相似性（如化學結構、不良反應、基因本體和藥物靶點）和3種疾病-疾病相似性（如表型、人類表型本體和基因本體），使用機器學習技術預測藥用植物化合物的潛在適應癥。

5.2 真實世界數據方法

基于真實世界數據中與個人健康、習慣和行為相關的數據，用于識別未知的，或意料之外的藥物與疾病或其癥狀之間的關系。真實世界數據的數據來源既可以來自于簡單的觀察性試驗，也可以來自于注冊管理機構、行政數據、健康調查、電子病歷、病例審查或不良事件報告甚至社交媒體[22]。由于真實世界數據通常源于不同的來源，每個來源都有自己的注釋系統和有限的臨床表型數據，因此在很大程度上依賴于復雜的分析方法，如人工智能和深度學習。2020年國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（征求意見稿）》[33]、《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》[34]。

6 結語

隨著工業化、城鎮化、人口老齡化進程加快，我國居民生產生活方式和疾病譜不斷發生變化，心腦血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統疾病、糖尿病等慢性非傳染性疾病導致的死亡人數占總死亡人數的88%，導致的疾病負擔占疾病總負擔的70%以上[35]。2019年國務院印發的《國務院關于實施健康中國行動的意見》[35]中指出“關注婦幼、中小學生、勞動者、老年人等重點人群，維護全生命周期健康；針對心腦血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統疾病、糖尿病4類慢性病以及傳染病、地方病，加強重大疾病防控。”目前，癌癥及呼吸系統疾病排位在我國疾病譜前列，均被國家定為重大疾病防控的目標。另外，通過研究可知，藥物二次開發的研究熱點為非抗癌藥用于癌癥、藥物重新定位于罕見病、改變給藥途徑對呼吸系統疾病再治療、吸入療法的再利用。

在國內疾病防控政策導向及全球藥物再利用的研究背景下，中藥二次開發值得嘗試，有可能在中藥研發領域創造新價值。中藥的二次開發不完全等同于化學藥的老藥新用，很多中藥獲批的年代較早，限于當時的技術水平，可能存在一些問題，需在進一步加強基礎研究的同時，思考中藥二次開發的研究方向。中藥二次開發可參考的研究思路：（1）優化生產工藝、選擇更合適的劑型、優化臨床給藥途徑等；（2）提升中成藥的質量控制水平；（3）闡明中藥的活性成分與作用機制；（4）進一步聚焦有良好療效的中藥優勢病種，如一些疑難疾病、慢病、罕見病的病種。

成功的中藥二次開發的基本特征是，能夠在為關鍵利益相關者創造價值的同時，更好地體現臨床應用優勢和特點。除了確保中藥二次開發以患者為中心外，還應為另外2個主要利益相關者（醫護人員和付款人）創造價值[36]。因此，中藥二次開發還應重視市場分析和藥物經濟學評估。此外，業界和學術界之間的合作不夠，目前中藥的基礎研究多集中于學術界，而學術界的目標往往定位于科研論文。為了更好地應對當前的中藥研發挑戰，需將學術成果進行商業化轉化，這需要學術界、業界及監管部門達成共識，充分合作。以中藥研發結果（包括二次開發）為導向，創造適合中藥研發的科學體系及政策環境，將科研論文、專利等作為階段性成果，加快現代制藥科學與傳統中醫藥理論的有機結合，構建以中藥理論、人用經驗和臨床研究相結合的中藥注冊審評證據評價體系，更好地促進中藥產業高質量發展。

聲明：本文對中藥二次開發的研究思路進行了初步探討，建議跟進了解世界科技前沿發展態勢，鼓勵用現代科學技術方法揭示中藥的作用機制等科學內涵，尚需更多的專家學者關注并參與研究工作。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Discussion on research ideas of secondary development of traditional Chinese medicine

SUN Yu1, XU Gan2, WANG Qi3

1. Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China 2. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102248, China 3. National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China

Taking redevelopment of traditional Chinese medicine (TCM) as one of the directions of TCM research and development is helpful to create new value in TCM research and development. In this paper, research hotspots of redevelopment of drugs in recent years were reviewed, and the approval situation of modified administration route and modified dosage form of TCM were analyzed, the relevant technical methods in the redevelopment of TCM were understood, and research ideas of the redevelopment of TCM were put forward. The current research hotspots of drug redevelopment include the use of non-anticancer drugs for cancer, drug reorientation for rare diseases, retreatment of respiratory diseases by changing drug delivery routes, and the reuse of inhalation therapy for non-respiratory diseases. The secondary development of TCM is not exactly the same as the new use of old chemical drugs, but it has its own characteristics. The following research ideas can be referred to: (1) Optimize the production process, choose more appropriate dosage form, and optimize the route of administration, etc.; (2) Improve the quality control level of proprietary Chinese medicines; (3) Elucidate the active ingredients and mechanism of action of TCM; (4) Further focus on dominant TCM diseases with good curative effects, such as some difficult diseases, chronic diseases and rare diseases.

Chinese patent medicine; secondary development; drug repurposing; molecular approach; mechanism of action

R288

A

0253 - 2670(2021)13 - 4107 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.13.034

2021-03-09

國家自然科學基金資助項目（81503347）；國家自然科學基金資助項目（81503068）；北京中醫藥大學中央高?；究蒲袠I務費項目（2021-JYB-XJSJJ037）

孫 昱，女，博士，主要從事藥品政策與技術評價研究。E-mail: sunyu_amber@126.com

徐 敢，副主任藥師，主要從事藥事監管科學和藥物經濟學研究。E-mail: xgcg@163.com

汪 祺，女，副研究員，博士，主要從事中藥質量及安全性評價。Tel: (010)67395282 E-mail: sansan8251@sina.com

[責任編輯 崔艷麗]