術(shù)中喚醒麻醉聯(lián)合多模態(tài)影像在再次切除腦復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用：20例患者2年隨訪

周 輝，馬亞賓，寧澤乾，賀龍雙，鐘德泉

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 廣州 510000

腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，約占顱內(nèi)腫瘤的50%。臨床常采用以手術(shù)為主聯(lián)合術(shù)后放化療的綜合治療方式［1］，術(shù)中腫瘤切除程度就成為神經(jīng)外科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)，切除范圍不足術(shù)后極易復(fù)發(fā)，切除范圍過(guò)大易造成神經(jīng)功能損傷，因此，術(shù)中喚醒麻醉、神經(jīng)導(dǎo)航、神經(jīng)電生理、術(shù)中MRI以及腫瘤黃熒光等新技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于切除腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)中，有助于安全、最大范圍地切除腫瘤［2-3］，但在復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的再次手術(shù)中的應(yīng)用未見(jiàn)報(bào)道。近年來(lái)研究表明，對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者實(shí)施再次手術(shù)仍是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的主要手段。然而由于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤解剖結(jié)構(gòu)的改變，如何在再次手術(shù)過(guò)程中保護(hù)腦功能，最大程度地切除復(fù)發(fā)腫瘤，同樣是有效提高患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵［4］。本研究通過(guò)回顧性分析我院20例再次手術(shù)的復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，探究術(shù)中喚醒麻醉結(jié)合多模態(tài)影像在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)再次手術(shù)中應(yīng)用的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2020年12月我科手術(shù)治療的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者20例，其中應(yīng)用術(shù)中喚醒麻醉技術(shù)結(jié)合多模態(tài)影像進(jìn)行手術(shù)的6例作為喚醒麻醉組，應(yīng)用氣管全麻結(jié)合多模態(tài)影像手術(shù)的14例作為常規(guī)手術(shù)組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，無(wú)明確的精神病史或嚴(yán)重精神癥狀者；第1次手術(shù)病理報(bào)告為膠質(zhì)瘤，復(fù)發(fā)病灶位于幕上腦葉者；意識(shí)清醒，認(rèn)知功能基本正常，自愿接受術(shù)中喚醒麻醉者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或有明確精神病史者；認(rèn)知功能差，術(shù)前不能配合完成指定任務(wù)者；復(fù)發(fā)病灶位于腦室或基底節(jié)區(qū)者；伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙或其他不適合接受神經(jīng)外科開(kāi)顱手術(shù)者；拒絕接受術(shù)中喚醒麻醉者。

20 例患者WHO 分級(jí)：Ⅰ～Ⅱ級(jí)7 例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)13例。部位包括額葉9例，顳葉6例，頂葉1例，枕葉1例，跨腦葉3例。腫瘤復(fù)發(fā)距離首次手術(shù)治療時(shí)間5～29月（14.65±7.64月）；術(shù)前karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）80～100分（93±5.71分）。兩組患者術(shù)前一般資料對(duì)比，各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備

術(shù)前行頭顱1.5 T或3.0 T MRI檢查，包括平掃、增強(qiáng)、磁共振彌散張量成像（DTI）、及血液氧飽和水平監(jiān)測(cè)，評(píng)估病灶與腦功能區(qū)及神經(jīng)纖維束走行關(guān)系。術(shù)前向患者解釋手術(shù)過(guò)程及可能會(huì)出現(xiàn)的不適，讓患者做好充分的心理準(zhǔn)備，采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（MMSE）及KPS評(píng)估患者認(rèn)知和功能狀態(tài)。術(shù)前1 d對(duì)患者進(jìn)行語(yǔ)言任務(wù)培訓(xùn)，包括簡(jiǎn)單數(shù)學(xué)計(jì)算、定向力、圖片命名及文字閱讀。1%熒光素鈉注射液5 mL靜推皮試，術(shù)前按5 mg/kg使用丙戊酸鈉注射液預(yù)防癲癇。

1.3 手術(shù)方法

麻醉開(kāi)始前，按5 mg/kg靜脈注射10%熒光素鈉，喉罩插管，用丙泊酚行全身麻醉，同時(shí)靜脈泵入瑞芬太尼鎮(zhèn)痛，監(jiān)測(cè)腦電雙頻譜指數(shù)（BIS），待BIS值下降至60后用羅哌卡因行頭皮局部麻醉，固定頭架，神經(jīng)導(dǎo)航注冊(cè)定位腫瘤體表投影，依據(jù)原手術(shù)切口設(shè)計(jì)入路，開(kāi)骨瓣，懸吊硬膜，0.25%羅哌卡因棉片貼敷硬膜10 min。減少麻醉藥物，拔除喉罩，待BIS值>60時(shí)開(kāi)始喚醒患者，待BIS值>80及患者能正確應(yīng)答指令性動(dòng)作時(shí)視為喚醒成功。剪開(kāi)硬膜，用術(shù)中超聲再次確認(rèn)腫瘤邊界后，與導(dǎo)航圖像融合后引導(dǎo)定位運(yùn)動(dòng)或語(yǔ)言功能區(qū)后，使用術(shù)中腦電監(jiān)測(cè)設(shè)備（Endeavor，尼高力，美國(guó)）在皮層以2 mA、60 Hz、1 ms雙相方波進(jìn)行刺激，并逐漸增減至5 mA，觀察術(shù)中患者計(jì)數(shù)或閱讀的連貫性，以及對(duì)側(cè)面部、肢體、手指及足趾的運(yùn)動(dòng)情況，以患者出現(xiàn)有計(jì)數(shù)中斷、語(yǔ)言延遲、命名錯(cuò)誤及語(yǔ)序中斷、肢體抽搐或無(wú)力時(shí)，判定為相應(yīng)的語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)中樞，并予以標(biāo)記。然后保護(hù)該區(qū)域，常規(guī)切除腫瘤，切除大部分后，熒光顯微鏡（蔡司Pentero 900，德國(guó)）下，參考腫瘤周邊弱熒光或無(wú)熒光確定切除邊界，最后關(guān)顱。

常規(guī)手術(shù)組患者則常規(guī)插管全麻后，原手術(shù)切口入路，同樣在導(dǎo)航引導(dǎo)下，熒光顯微鏡下根據(jù)熒光染色辨別腫瘤邊界進(jìn)行切除。

1.4 術(shù)后評(píng)估和隨訪

所有患者術(shù)后均按我院膠質(zhì)瘤術(shù)后患者進(jìn)行一致化管理，術(shù)后72 h內(nèi)復(fù)查頭顱MRI了解腫瘤切除情況，通過(guò)開(kāi)放性3D-slicer軟件勾勒術(shù)前和術(shù)后MRI影像獲得腫瘤體積，計(jì)算腫瘤減負(fù)率。腫瘤減負(fù)率（%）=（術(shù)前腫瘤體積-術(shù)后腫瘤體積）/術(shù)前腫瘤體積×100%。記錄術(shù)后第1周的MMSE和KPS評(píng)分，均建議患者進(jìn)行放化療。

隨訪：患者術(shù)后第3月復(fù)查頭顱MRI，每3月進(jìn)行1次電話隨訪，記錄患者的生存情況和生活質(zhì)量。與術(shù)前相比，術(shù)后3月內(nèi)能恢復(fù)至術(shù)前水平的神經(jīng)功能障礙為近期神經(jīng)功能障礙，大于3月未恢復(fù)者為遠(yuǎn)期神經(jīng)功能障礙。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。使用Kaplan Meier法繪制生存曲線，兩組間比較行Logrank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中患喚醒狀態(tài)、功能區(qū)定位情況

所有患者手術(shù)均順利進(jìn)行，喚醒麻醉組患者配合術(shù)者指令動(dòng)作良好，BIS意識(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)值均在80分以上（圖1A），無(wú)喚醒失敗病例，術(shù)中無(wú)癲癇發(fā)作、腦膨、寒顫等并發(fā)癥。術(shù)中電刺激確定語(yǔ)言功能區(qū)1例，運(yùn)動(dòng)功能區(qū)1例（圖1B～C），術(shù)中參考神經(jīng)導(dǎo)航結(jié)合術(shù)中超聲、腫瘤熒光等多模態(tài)影像切除腫瘤（圖1D～F）。

2.3 術(shù)后腫瘤切除程度及并發(fā)癥

術(shù)后病理均為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，WHO Ⅳ級(jí)。術(shù)后72 h內(nèi)復(fù)查頭顱MRI見(jiàn)腫瘤基本大部分切除（圖2）。根據(jù)3D-slicer軟件測(cè)量顯示，6例喚醒麻醉組患者的腫瘤體積范圍為48.5～145.6 cm3（中位體積57.4 cm3），術(shù)后殘留腫瘤體積為5.3～13.5 cm3（中位體積6.7 cm3）；腫瘤減負(fù)率為86.6%～95.7%。14例常規(guī)手術(shù)組患者的腫瘤體積范圍為45.7～136.7 cm3（中位體積67.8 cm3），術(shù)后殘留腫瘤體積為6.7～37.6 cm3（中位體積21.5 cm3）；腫瘤減負(fù)率為67.8%～85.3%（圖3）。

圖2 喚醒麻醉下復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的切除程度Fig.2 Resection degree of recurrent glioma under awake anesthesia.

圖3 3D-slicer繪制腫瘤體積Fig.3 The tumor volume was calculated by 3D-slicer.***P<0.01.

2.4 術(shù)后患者M(jìn)MSE、KPS評(píng)分及預(yù)后對(duì)比

喚醒麻醉組無(wú)術(shù)后并發(fā)癥及死亡病例，常規(guī)手術(shù)組出現(xiàn)神經(jīng)功能近期障礙者1例（肢體肌力下降）。術(shù)后1周患者的MMSE、KPS評(píng)分與術(shù)前相比明顯降低（P<0.05），喚醒麻醉組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，圖4）。

圖4 兩組患者手術(shù)前及術(shù)后MMSE、KPS評(píng)分對(duì)比Fig.4 Comparison in MMSE,KPS before and after operation between the two group.*P<0.05.

兩組患者術(shù)后隨訪時(shí)間3～24月，其中常規(guī)手術(shù)組隨訪時(shí)間12.57±4.81月，喚醒麻醉組隨訪時(shí)間11.67±6.80月，兩組患者無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，圖5）。

圖5 兩組復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者無(wú)進(jìn)展生存率（A）和總生存率（B）的Kaplan Meier生存曲線圖Fig.5 Kaplan Meier survival curve of progression free survival (A) and overall survival (B) in two groups of patients with recurrent glioma.

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的一類(lèi)原發(fā)惡性腫瘤，顯微手術(shù)切除輔以術(shù)后放化療是目前公認(rèn)的治療金標(biāo)準(zhǔn)［5-6］。然而由于膠質(zhì)瘤常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，術(shù)中難以區(qū)分正常組織和腫瘤組織邊界，因此手術(shù)難以徹底切除腫瘤，導(dǎo)致術(shù)后極易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者生存時(shí)間［7］?，F(xiàn)階段對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的最佳治療方法，特別是在再次手術(shù)方面尚無(wú)共識(shí)［8］。有學(xué)者認(rèn)為第1次手術(shù)后的大腦解剖結(jié)構(gòu)的改變，再次手術(shù)的神經(jīng)功能缺損發(fā)生率高于第1次手術(shù)后，從而降低患者的生活質(zhì)量，增加家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［9-10］；但也有學(xué)者對(duì)400例復(fù)發(fā)性高級(jí)膠質(zhì)瘤病例進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在重復(fù)手術(shù)中腫瘤的切除程度是預(yù)測(cè)患者生存期的一個(gè)獨(dú)立因素［11］。有研究也證明了無(wú)論年齡和功能狀態(tài)如何，只要無(wú)明顯手術(shù)禁忌證，均可重復(fù)手術(shù)切除復(fù)發(fā)病灶，甚至高達(dá)4次，有利于增加患者的生存機(jī)會(huì)［12］?？梢?jiàn)，如何在保護(hù)神經(jīng)功能的同時(shí)最大限度地切除復(fù)發(fā)腫瘤才是爭(zhēng)論的關(guān)鍵。本研究在此基礎(chǔ)上，對(duì)復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者的重復(fù)手術(shù)治療方式進(jìn)行了一些嘗試和探索。

近年來(lái)，為了指導(dǎo)神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行最大程度地安全切除腫瘤，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種技術(shù)手段。術(shù)中喚醒麻醉技術(shù)就是其中之一，它通過(guò)手術(shù)過(guò)程中使患者在清醒狀態(tài)下配合術(shù)者完成指令性語(yǔ)言和動(dòng)作的情況下，獲得腦皮層功能區(qū)的一種手段，已成為切除腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)中定位感覺(jué)、語(yǔ)言及運(yùn)動(dòng)等相關(guān)腦功能區(qū)的金標(biāo)準(zhǔn)［13-14］，是國(guó)內(nèi)外神經(jīng)外科領(lǐng)域的臨床研究熱點(diǎn)之一［15］。我們既往研究也將術(shù)中喚醒麻醉技術(shù)成功用于切除200例顱內(nèi)病變的手術(shù)中［16］。本研究首次將術(shù)中喚醒麻醉技術(shù)應(yīng)用到復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的再次手術(shù)中，以期達(dá)到在切除腫瘤過(guò)程中保護(hù)神經(jīng)功能的目的。結(jié)果顯示，所有患者均順利進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后1周患者的MMSE、KPS評(píng)分與術(shù)前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明了術(shù)中喚醒麻醉技術(shù)在復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤重復(fù)顯微手術(shù)切除中的價(jià)值。

還有術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中電生理、術(shù)中超聲、術(shù)中磁共振、術(shù)中腫瘤熒光等技術(shù)被廣泛用于提高腫瘤的切除程度的研究中［2,17-18］。神經(jīng)導(dǎo)航融合磁共振血液氧飽和水平監(jiān)測(cè)、DTI和超聲等多模態(tài)影像是一種方便、有效、無(wú)創(chuàng)的對(duì)腦功能區(qū)定位的方法，可有效的避開(kāi)功能區(qū)，是復(fù)發(fā)腫瘤手術(shù)的支柱，但在第2次手術(shù)中，受腦組織結(jié)膠質(zhì)增生和解剖標(biāo)志的影響，根據(jù)單一的影像數(shù)據(jù)圖像定位腫瘤邊緣顯得更加困難。因此我們?cè)谛g(shù)前將神經(jīng)導(dǎo)航融合多模態(tài)MRI影像資料勾畫(huà)腫瘤邊界與神經(jīng)傳導(dǎo)束之間的位置關(guān)系，制定個(gè)體化手術(shù)方案；術(shù)中再依據(jù)電生理監(jiān)測(cè)和術(shù)中B超準(zhǔn)確定位皮層功能區(qū)及腫瘤范圍，一定程度上彌補(bǔ)了導(dǎo)航產(chǎn)生的漂移。此外，腫瘤熒光技術(shù)于2006年在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者手術(shù)中使用被首次發(fā)表［19］，是熒光引導(dǎo)手術(shù)研究的一個(gè)突破，提高了腫瘤的切除程度，被列入中國(guó)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識(shí)(2015)中［20］。本組20例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者在二次手術(shù)中均注射了熒光素鈉進(jìn)行腫瘤標(biāo)記，但由于先前手術(shù)和放射治療的影響，腫瘤周?chē)装Y細(xì)胞和反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞的增加，導(dǎo)致熒光強(qiáng)度在第2次手術(shù)中不像初次手術(shù)那樣均勻，術(shù)中依據(jù)鏡下導(dǎo)航的大腦DTI數(shù)據(jù)和患者遵囑指令的情況，仍然盡可能做到同樣的非熒光切除范圍。術(shù)后根據(jù)3D-Slicer軟件進(jìn)行術(shù)前、術(shù)后腫瘤體積對(duì)比發(fā)現(xiàn)，喚醒麻醉組的腫瘤切除程度可達(dá)86.6%以上，接近于文獻(xiàn)報(bào)道的原發(fā)性膠質(zhì)瘤的首次切除程度［21］，并且術(shù)后無(wú)遺留近遠(yuǎn)期神經(jīng)功能障礙。同時(shí)我們?cè)谥委熯^(guò)程中避免過(guò)強(qiáng)或過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的皮層電刺激所導(dǎo)致的腦功能區(qū)假陽(yáng)性定位結(jié)果，以及與經(jīng)驗(yàn)豐富的麻醉醫(yī)師和手術(shù)室護(hù)理團(tuán)隊(duì)的配合，避免了以往文獻(xiàn)提到的術(shù)中癲癇、腦膨出、寒戰(zhàn)等并發(fā)癥［22］的發(fā)生。

本研究的局限性：觀察病例數(shù)較少，喚醒麻醉組患者的生存時(shí)間并未被有效延長(zhǎng)，以及缺乏關(guān)于每位患者的腫瘤分子特征與復(fù)發(fā)腫瘤生物學(xué)行為之間的相關(guān)性。綜上所述，本文從復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的手術(shù)技術(shù)上進(jìn)行研究，將術(shù)中喚醒麻醉與神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中電生理和術(shù)中熒光等多模態(tài)影像相結(jié)合進(jìn)行復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的重復(fù)手術(shù)切除，為保證患者再次手術(shù)后的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間提供了一種安全有效的手術(shù)策略。