彌散加權(quán)成像結(jié)合血清ApoA-1 水平預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者放化療療效的價(jià)值

李汝林，張惠玲，周德偉，林志武，樊建剛

資陽(yáng)市第一人民醫(yī)院1胸心外科，2腫瘤科，3醫(yī)學(xué)影像科，四川 資陽(yáng) 641303

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是預(yù)后不佳重要惡性腫瘤疾病，嚴(yán)重威脅患者生命健康，尤其此病無(wú)典型癥狀，大部分患者病情確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)展為中晚期，已經(jīng)不適合進(jìn)行手術(shù)治療，僅能夠接受放化療治療［1］。目前臨床研究者認(rèn)為NSCLC放化療療效主要依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)由影像學(xué)檢查進(jìn)行評(píng)估，其評(píng)估依據(jù)為腫瘤病灶形態(tài)變化，但是由于其形態(tài)變化存在滯后性，因此其并不能準(zhǔn)確且迅速評(píng)估患者放化療療效［2］。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（MR DWI）技術(shù)的逐步成熟使其在臨床上應(yīng)用越來(lái)越多，其在NSCLC病情評(píng)估以及療效評(píng)價(jià)上發(fā)揮重要作用，可以有效確定病灶組織位置以及形態(tài)［3］；但在患者的定性評(píng)估中存在一定局限性。血清指標(biāo)近期被逐漸應(yīng)用于腫瘤疾病診斷以及治療中，雖然其診斷敏感度以及特異性較高，但是其并不能準(zhǔn)確確定病灶位置［4］。載脂蛋白A1（ApoA-1）與纖溶酶前體結(jié)構(gòu)相似，可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合纖溶酶前體進(jìn)而誘使血小板激活，影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移［5］。目前已有研究顯示腫瘤疾病患者采用影像學(xué)聯(lián)合血清指標(biāo)有利于可以從多方面評(píng)估病情診斷及其后療效，提高評(píng)估準(zhǔn)確性［6］，但MR DWI聯(lián)合血清ApoA-1是否在NSCLC療效評(píng)估中價(jià)值優(yōu)異需要進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究旨在探究MR DWI以及血清ApoA-1在NSCLC療效評(píng)估中價(jià)值，為后期NSCLC患者療效評(píng)估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年12 月～2020 年12 月收治的120 例NSCLC放化療患者作為研究對(duì)象，其中男79例，女41例，年齡21～72歲（53.81±12.74歲）；病理類型：腺癌、鱗癌以及其他類型分別為31例、72例、17例；腫瘤位置：周圍型與中央型分別為69例、51例；病理分期：ⅢA期、Ⅳ期分別84例、36例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［7］確診為NSCLC；且顯示為ⅢA期～Ⅳ期；影像學(xué)如CT證實(shí)患者病情以及分期情況；患者在本院接受完整放化療治療；預(yù)計(jì)生存期>2月；患者精神意識(shí)正常，可以配合進(jìn)行影像學(xué)以及血清相關(guān)指標(biāo)測(cè)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型惡性腫瘤或者向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；既往存在放療或者化療史者；重要臟器如心臟、肝臟以及腎臟等異常者；伴肺氣腫或者肺心病等其他肺部疾病者；存在MRI檢查禁忌證者。本研究的進(jìn)行已獲得患者同意，且經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 放化療治療 患者均接受三維適形/強(qiáng)調(diào)放療，其治療靶區(qū)選擇肺部原發(fā)性病灶以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，放療射線選擇直線加速器6 MV X射線，以常規(guī)分割形式進(jìn)行放療，劑量為2 Gy/d，頻率為5次/周，放療總劑量為60 Gy。在進(jìn)行放療同時(shí)接收含有順鉑化療治療，患者接受2個(gè)周期治療，每個(gè)周期治療時(shí)間均為28 d，具體化療方案為：在第1～5天以12.5 mg/m2或在第1～3天以25 mg/m2劑量靜脈滴注順鉑注射液（云南植物藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格：2 mL：10 mg），在第1～5天以100 mg/m2劑量靜脈滴注依托泊苷注射液［齊魯制藥(海南)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20143143，規(guī)格：5 mL：0.1 g×5支］。

1.2.2 MR DWI檢查 檢查采用Avanto型號(hào)MRI 1.5掃描機(jī)（Siemens），患者在治療前、治療后1個(gè)周期、治療后2個(gè)周期進(jìn)行MRI掃描。患者在平靜時(shí)以仰臥狀態(tài)進(jìn)行掃描，進(jìn)行掃描時(shí)需要引導(dǎo)患者均勻呼吸。掃描序列：T1WI：重復(fù)時(shí)間、回波時(shí)間分別為230 ms、15 ms，T2WI心電門控FSE序列：重復(fù)時(shí)間、回波時(shí)間分別為3500 ms、90 ms。其他參數(shù)：間距、矩陣、層厚以及視野分別為1 mm、256×256、5 mm、40 cm。DWI掃描則選擇自由呼吸-心電門控觸發(fā)模式，掃描b 值則選擇0、600 s/mm2，掃描完成后數(shù)據(jù)需要上傳至對(duì)應(yīng)工作站，彌散表觀系數(shù)（ADC）值測(cè)定應(yīng)用GE Perfusion軟件體部腫瘤軟件。由2位經(jīng)驗(yàn)豐富影像科醫(yī)師對(duì)DWI圖像分析以及病灶A(yù)DC值進(jìn)行測(cè)定，ADC測(cè)定感興趣區(qū)選擇標(biāo)準(zhǔn)為：圖像未發(fā)現(xiàn)顯著變形，未見(jiàn)明顯影響ADC值測(cè)定偽影。依據(jù)T2WI軸位上病灶形態(tài)、位置在存在病灶DWI圖像層面上劃定感興趣區(qū)，應(yīng)用ADC測(cè)定工具在顯示為高信號(hào)病變位置畫(huà)圈，其劃分盡量包括病灶，為提高病灶A(yù)DC值準(zhǔn)確性，需要盡可能避免邊界位置以及壞死，測(cè)量腫瘤病灶平均ADC值。

1.2.3 血清指標(biāo)檢測(cè) 在患者治療前、治療后1個(gè)周期、治療后2個(gè)周期收集晨起空腹靜脈血，離心處理后獲得上清液，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定ApoA-1血清，測(cè)定均按照試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司）附加說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，。

1.3 觀察指標(biāo)

比較治療前后DWI指標(biāo)、ApoA-1水平，分析DWI指標(biāo)與ApoA-1水平相關(guān)性；分析不同療效患者治療前后DWI影像學(xué)表現(xiàn)，比較不同療效患者DWI指標(biāo)、血清ApoA-1水平，分析DWI指標(biāo)、血清ApoA-1水平對(duì)于患者療效預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)估：依據(jù)實(shí)體病灶療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［8］評(píng)價(jià)腫瘤治療療效，其中完全緩解為病灶完全消失，部分緩解為病灶最大徑減小超過(guò)30%，病情穩(wěn)定為病灶最大徑減小不足30%或者增加不足20%，疾病進(jìn)展為病灶最大徑增加超過(guò)20%或者出現(xiàn)新病灶。其中有效為完全緩解以及部分緩解，無(wú)效為病情穩(wěn)定以及進(jìn)展。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究中數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS20.0軟件予以分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組之間的比較行方差分析，兩組之間的比較行t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析，指標(biāo)對(duì)于療效預(yù)測(cè)價(jià)值應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后DWI指標(biāo)、ApoA-1水平比較

患者治療后ADC值、ApoA-1水平較治療前上升，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；隨著治療周期增加，ADC值、ApoA-1水平逐漸上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表1）。

表1 治療前后DWI指標(biāo)、ApoA-1水平比較Tab.1 Comparison of DWI indexes and ApoA-1 level before and after treatment(Mean±SD)

2.2 DWI指標(biāo)與ApoA-1水平相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，AFC值與ApoA-1水平顯示為正相關(guān)關(guān)系（r=0.633，P<0.05）。

2.3 患者治療前后DWI影像學(xué)表現(xiàn)分析

患者治療前增強(qiáng)掃描可見(jiàn)患者病灶位置信號(hào)較其他位置低，DWI可見(jiàn)腫瘤病灶為受限高信號(hào)，感興趣區(qū)ADC值為0.92×10-3mm2/s（圖1A～C）；治療1個(gè)周期時(shí)增強(qiáng)掃明顯可見(jiàn)病灶體積縮小，DWI掃描明顯觀察到受限部位減小，感興趣區(qū)ADC值為1.56×10-3mm2/s（圖1D～F）；治療2個(gè)周期時(shí)增強(qiáng)掃可見(jiàn)病灶體積顯著萎縮，DWI掃描觀察到受限部位較治療1個(gè)周期時(shí)顯著減小，感興趣區(qū)ADC值為2.12×10-3mm2/s（圖1G～I(xiàn)）。

圖1 DWI影像學(xué)表現(xiàn)Fig.1 DWI imaging findings.

2.4 不同療效患者治療后2周DWI指標(biāo)、血清ApoA-1水平比較

120例患者治療后2周完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定、病情進(jìn)展分別16例、32例、53例、35例，因此有效組與無(wú)效組分別32 例與88 例，有效組患者治療后2 周ADC值、ApoA-1水平高于無(wú)效組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表2）。

表2 不同療效患者治療后2周DWI指標(biāo)、血清ApoA-1水平比較Tab.2 Comparison of DWI indexes and level of serum ApoA-1 among patients with different curative effect at 2 weeks after treatment(Mean±SD)

2.5 DWI指標(biāo)、ApoA-1水平用于預(yù)測(cè)患者療效價(jià)值分析

ROC曲線顯示ADC值、ApoA-1用于預(yù)測(cè)患者療效AUC 分別為0.587、0.786，兩指標(biāo)聯(lián)合AUC 值為0.899（表3、圖2）。

圖2 DWI指標(biāo)、ApoA-1水平用于預(yù)測(cè)患者療效價(jià)值分析ROC曲線Fig.2 ROC curves of DWI indexes and ApoA-1 level predicting curative effect.

表3 DWI指標(biāo)、ApoA-1水平用于預(yù)測(cè)患者療效價(jià)值分析Tab.3 Predictive value of DWI indexes and ApoA-1 level for curative effect

3 討論

放化療治療是中晚期NSCLC患者重要治療方式，療效評(píng)估是患者治療期間重要過(guò)程，及時(shí)評(píng)估患者療效有助于及時(shí)調(diào)整患者治療方案，改善患者預(yù)后，同時(shí)避免不合適治療所致經(jīng)濟(jì)損失以及不良反應(yīng)［9］。DWI為重要的MR檢查方式，不僅可以用于病灶組織定量以及定性分析，同時(shí)其在患者病情變化以及治療療效評(píng)估上也具有明顯優(yōu)勢(shì)［10-11］。本研究中患者經(jīng)治療后ADC值顯著增加，分析認(rèn)為患者接受放化療治療導(dǎo)致患者病灶細(xì)胞密度下降以及細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整性被破壞，細(xì)胞外間隙變大，水分子在細(xì)胞內(nèi)部擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)加快，導(dǎo)致DWI信號(hào)強(qiáng)度下降，ADC值增加［12-13］。另一研究顯示肺癌DWI分布以及信號(hào)強(qiáng)度顯示出肺癌細(xì)胞分布以及信號(hào)情況，治療后肺癌DWI分布以及信號(hào)較治療前顯著減少，顯示出肺癌細(xì)胞密度減低、數(shù)量減少以及分布范圍減小［14］。本研究中有效組治療后2周ADC值顯著高于無(wú)效組，ADC值越高顯示病灶細(xì)胞對(duì)于放化療治療更為敏感，導(dǎo)致其對(duì)于放化療治療后壞死程度以及細(xì)胞凋亡情況更顯著。有研究也顯示NSCLC接受同步放化療治療ADC值與病灶消退率顯示為負(fù)相關(guān)關(guān)系，顯示ADC值水平變化可以有效反映患者治療療效變化，該研究認(rèn)為治療前低ADC值病灶位置由于血流灌注不佳，病灶缺氧嚴(yán)重，導(dǎo)致其對(duì)于同步放化療治療敏感性不佳，進(jìn)一步影響病灶消退率［15］。

研究顯示ApoA1可以經(jīng)由介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境影響病灶血管形成，其可以經(jīng)由抑制MAPK通路激活誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步使腫瘤細(xì)胞凋亡加快［16］；本研究中患者經(jīng)治療后ApoA-1上升，分析認(rèn)為ApoA1可以經(jīng)由激活信號(hào)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活蛋白3調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥水平，進(jìn)而下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平，而基質(zhì)金屬蛋白酶-9在促進(jìn)病灶細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用［17］。另一研究則顯示高水平ApoA-1肝細(xì)胞癌患者預(yù)后優(yōu)于低水平肝癌患者，分析認(rèn)為ApoA-1可以經(jīng)由上調(diào)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞殺傷能力以及趨化性來(lái)影響腫瘤微環(huán)境，還可以經(jīng)過(guò)提高CD8+T細(xì)胞募集過(guò)程進(jìn)一步下調(diào)腫瘤細(xì)胞中抗凋亡蛋白水平，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用［18］，這與本研究中有效組患者ApoA-1水平顯著高于無(wú)效組結(jié)果相似。有研究也顯示接受射頻消融聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療栓塞治療高ApoA-1水平（≥1.2 g/L）患者無(wú)進(jìn)展生存期顯著高于低ApoA-1水平（<1.2 g/L），而不同ApoA-1水平患者總生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［19-20］。

本研究結(jié)果顯示ADC值與ApoA-1水平與患者療效關(guān)系密切，患者治療后ADC值上升，ApoA-1水平上升，證實(shí)ADC值與ApoA-1水平顯示為正相關(guān)關(guān)系，分析認(rèn)為NSCLC患者接受放化療治療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖延緩甚至死亡，這一過(guò)程誘使組織壞死以及細(xì)胞萎縮，其細(xì)胞外間隙增加使水分子擴(kuò)散受限程度減輕，其中ApoA-1水平上升，其間接發(fā)揮促進(jìn)病灶細(xì)胞凋亡作用，ADC值上升。另一項(xiàng)研究顯示DWI以及血清標(biāo)志物水平也可以用于反映NSCLC患者療效，其ADC值以及血清腫瘤標(biāo)志物變化與腫瘤細(xì)胞減少關(guān)系密切，ADC值與血清腫瘤標(biāo)志物變化一致性優(yōu)異［21-23］。本研究應(yīng)用ROC曲線明確ADC值以及ApoA-1在NSCLC放化療治療療效評(píng)估上應(yīng)用價(jià)值，ADC值、ApoA-1用于預(yù)測(cè)患者療效AUC值分別為0.587、0.786，兩指標(biāo)聯(lián)合AUC值為0.899，顯示兩指標(biāo)聯(lián)合可以有效提高NSCLC患者對(duì)于放化療治療療效預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，DWI以及血清ApoA-1水平均可以有效評(píng)估NSCLC患者放化療治療療效，兩指標(biāo)聯(lián)合有助于提高放化療患者療效預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究?jī)H評(píng)估了DWI結(jié)合血清ApoA-1水平在NSCLC患者放化療近期療效預(yù)測(cè)價(jià)值，未評(píng)估DWI結(jié)合血清ApoA-1水平在NSCLC患者放化療遠(yuǎn)期療效上預(yù)測(cè)價(jià)值，后期將對(duì)此展開(kāi)重點(diǎn)研究。