復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病的Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)※

●劉明強(qiáng) 杜曉燕 吳允波 藍(lán)宏榮 邱桂榮▲

銀屑病是一種皮膚科常見的疾病，又稱為“牛皮癬”[1]，現(xiàn)在銀屑病的發(fā)病率已高達(dá)0.5%[2]，其病理變化主要是角質(zhì)細(xì)胞的過度增殖及免疫反應(yīng)[3-4]。但是對(duì)于本病的治療，現(xiàn)在并沒有特效藥。本病的皮損特點(diǎn)以及其治療后的復(fù)發(fā)性對(duì)患者產(chǎn)生了極大的困擾。目前，中西醫(yī)結(jié)合的治療方式在本病的治療中扮演了越來越重要的角色。復(fù)方青黛膠囊是一種能有效治療銀屑病的中成藥，但尚缺少對(duì)本藥的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)研究，故筆者將對(duì)復(fù)方青黛膠囊治療銀屑病進(jìn)行Meta分析，為臨床應(yīng)用本藥提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略使用計(jì)算機(jī)在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WANFANG）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PUBMED、Cochrane library 等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。檢索策略為：主題詞+自由詞；中文檢索詞為“尋常型銀屑病”“銀屑病”“復(fù)方青黛膠囊”；英文檢索詞為“psoriasis”or“psoriasis vulgaris”and“qingdai compound capsule”；檢索文獻(xiàn)時(shí)間為建庫(kù)至2020年5月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)類型：RCT 試驗(yàn)或半RCT 試驗(yàn)，文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文和英文；②研究對(duì)象：確診為“尋常型銀屑病”，符合中醫(yī)“白疕病”診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者年齡、性別、民族、種族不限；③療效標(biāo)準(zhǔn)：以皮損消退情況進(jìn)行評(píng)價(jià)；④干預(yù)措施：觀察組為單純口服復(fù)方青黛膠囊或在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服復(fù)方青黛膠囊，復(fù)方青黛膠囊的生產(chǎn)廠家不限，對(duì)照組的治療方式不限（但不能使用復(fù)方青黛膠囊），療程不限；⑤結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、PASI評(píng)分、炎癥因子、不良反應(yīng)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①干預(yù)措施、診斷標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不全或無(wú)法查找全文的文獻(xiàn)；③重復(fù)文獻(xiàn)。

1.4 提取數(shù)據(jù)及質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究者分別進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并使用Excel 表建立數(shù)據(jù)庫(kù)，使用cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[5]對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要為七個(gè)方面：①隨機(jī)方法；②分配隱藏；③對(duì)患者及方案實(shí)施的盲法；④對(duì)結(jié)果檢測(cè)的盲法實(shí)施；⑤數(shù)據(jù)完整性；⑥是否選擇性報(bào)道；⑦其它偏倚。若在評(píng)價(jià)過程中出現(xiàn)分歧，則由第三方研究員加入進(jìn)行協(xié)商處理。

1.5 數(shù)據(jù)分析使用Revman 5.3 軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料（連續(xù)性變量）采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）表示，計(jì)數(shù)資料（二分類變量）采用比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）表示，當(dāng)P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各個(gè)研究首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2＞50%，認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行異質(zhì)性分析；反之則選擇固定效應(yīng)模型。對(duì)于臨床異質(zhì)性大和數(shù)據(jù)來源不明的試驗(yàn)結(jié)果采用描述性分析。使用漏斗圖進(jìn)行偏倚分析，若分布對(duì)稱則無(wú)明顯偏倚，反之則偏倚較大。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果檢索后共得552 篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入endnote X7軟件去重后得到256篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題、摘要后得到46篇文獻(xiàn)，經(jīng)過去除重復(fù)的RCT試驗(yàn)、無(wú)法查找全文的文獻(xiàn)，最后得到12篇文獻(xiàn)，全部是中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索和篩選流程見圖1，文獻(xiàn)特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 文獻(xiàn)特征表

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)選取的12篇文獻(xiàn)中11篇[6-14,16-17]提及了使用隨機(jī)方法進(jìn)行分組，其中3 篇[8-9,12]文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，1 篇[16]采用病例尾號(hào)隨機(jī)分組，其余7 篇[6-7,10-11,13-14,17]僅提及隨機(jī)字樣；只有1篇[15]文獻(xiàn)采用就診順序進(jìn)行分組。所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏的實(shí)施。僅1 篇文獻(xiàn)[17]提及使用雙盲試驗(yàn)，同時(shí)該文獻(xiàn)對(duì)照組使用安慰劑治療，患者皮損未見明顯改善，出現(xiàn)脫落病例；所有文獻(xiàn)均未選擇性報(bào)道。詳見表2；偏倚風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2、圖3。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚分析

圖3 文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚分析總結(jié)

2.3 Meta分析

2.3.1 皮損清除率分析 共有10 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了藥物治療后皮損有效清除率的報(bào)道，進(jìn)行亞組分析，各亞組均無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。有4篇文獻(xiàn)進(jìn)行了90%皮損清除率的分析，結(jié)果顯示，觀察組有效率是對(duì) 照組的1.93 倍[95%CI（1.23,3.03），P=0.004]；有2篇文獻(xiàn)進(jìn)行了95%皮損清除率的分析，結(jié)果顯示，觀察組有效率是對(duì)照組的2.17 倍[95%CI（1.14,4.15），P=0.02]；有4 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了100%皮損清除率的分析，結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.66,95%CI（0.92,3.01），P=0.09＞0.05]。合并統(tǒng)計(jì)分析，觀察組總有效率是對(duì)照組的1.9倍[95%CI（1.39,2.61），P＜0.001]。見圖4。

圖4 復(fù)方青黛膠囊對(duì)皮損有效清除率影響的Meta分析森林圖

2.3.2 PASI 評(píng)分 5 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了PASI 評(píng)分的報(bào)道，各個(gè)研究之間異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=96%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，觀察組治療后的PASI評(píng)分較對(duì)照組低[MD=-3.4,95%CI（-5.2，-1.59），P=0.0002＜0.05]。見圖5。

圖5 復(fù)方青黛膠囊對(duì)PASI評(píng)分影響的Meta分析森林圖

2.3.3 炎癥因子 4 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了IL-23 的報(bào)道，結(jié)果顯示，觀察組在降低IL-23 上優(yōu)于對(duì)照組[MD=-14.95,95%CI（-19.97，-9.92），P＜0.00001]；4 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了IL-17的報(bào)道，結(jié)果顯示，觀察組在降低IL-17上優(yōu)于對(duì)照組[MD=-16.46,95%CI（-22.82，-10.10）P＜0.00001]；3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了對(duì)TNF-α 的影響，結(jié)果顯示，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組[MD=-11.53,95%CI（-14.57，-8.5）P＜0.00001]。不同的研究對(duì)于同一炎癥因子的檢測(cè)使用了不同廠家的試劑盒，造成了顯著的異質(zhì)性。見圖6。

圖6 復(fù)方青黛膠囊對(duì)炎癥因子影響的Meta分析森林圖

2.3.4 不良反應(yīng) 9 篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性顯著（P=0.0002，I2=74%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異[OR=0.79,95%CI（0.32,1.96），P=0.61＞0.05]。見圖7。

圖7 復(fù)方青黛膠囊對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率影響的Meta分析森林圖

2.3.5 偏倚分析 對(duì)皮損清除率進(jìn)行漏斗圖偏倚分析，納入的10 篇文獻(xiàn)基本對(duì)稱，只有1 篇文獻(xiàn)偏倚較大，說明無(wú)明顯偏倚。見圖8。

圖8 偏倚分析漏斗圖

2.3.6 其它指標(biāo) 1 篇文獻(xiàn)[13]報(bào)道了用藥治療后病情復(fù)發(fā)的情況，進(jìn)行3 個(gè)月隨訪，觀察組出現(xiàn)5 例復(fù)發(fā)，對(duì)照組出現(xiàn)14 例復(fù)發(fā)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；1 篇文獻(xiàn)[7]報(bào)道了對(duì)DLQI評(píng)分的影響，觀察組顯著低于對(duì)照組,同時(shí)，該篇文獻(xiàn)還報(bào)道了觀察組對(duì)患者全血黏度的改善優(yōu)于對(duì)照組，說明該藥物在活血作用上優(yōu)于對(duì)照組。2 篇文獻(xiàn)[7,10]報(bào)道了對(duì)IL-2、IL-8 的影響，用藥后因子水平均出現(xiàn)下降，且觀察組低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。1篇文獻(xiàn)[9]報(bào)道了觀察組對(duì)于降低JAK3基因的表達(dá)方面優(yōu)于對(duì)照組。

3 討論

銀屑病現(xiàn)在逐漸被認(rèn)為是一種免疫性、系統(tǒng)性疾病，本病的主要病理特征是T 淋巴細(xì)胞活化，并在表皮或真皮層浸潤(rùn)[18]。近年來TH17細(xì)胞及IL-23/IL-17軸被認(rèn)為可能是銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[19]。目前，不僅僅國(guó)內(nèi)，甚至在其他國(guó)家，越來越多的醫(yī)生選擇使用中成藥聯(lián)合西藥治療銀屑病，并取得了一定的療效[20-21]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)稱銀屑病為“白疕病”“松皮癬”等，認(rèn)為本病初起多為內(nèi)熱，初起治以清熱涼血[22]。復(fù)方青黛膠囊的藥物組方來源于陜西柞水縣能有效治療銀屑病的民間驗(yàn)方“青黛飲”[23]。該藥由青黛、馬齒莧、白芷、土茯苓、紫草、貫眾、蒲公英、丹參等藥物組成，具有清熱解毒、涼血消斑的作用。本藥的主要成分為中藥青黛，具有清熱解毒、涼血解毒、瀉火、定驚等作用[24]，在銀屑病的治療方面得到了廣泛應(yīng)用。現(xiàn)代研究表明，青黛及其單體成分能夠抗炎和調(diào)節(jié)免疫,并且可以抑制銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖[25]，減少本病的復(fù)發(fā)。也有研究表明復(fù)方青黛膠囊可以通過抑制表皮角朊c-myc 的表達(dá)而治療銀屑病[26]；馮澤海等通過使用復(fù)方青黛膠囊對(duì)SD大鼠進(jìn)行灌胃治療，發(fā)現(xiàn)本藥可以改善大鼠血黏度、減慢血沉、降低細(xì)胞的聚集度，抑制血栓的形成，說明該藥還具有活血化瘀的作用[27]。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2013 年發(fā)布的關(guān)于修訂復(fù)方青黛丸的說明書的公告，增加了藥物性肝損害的描述[28]，而在臨床上，復(fù)方青黛膠囊常常引起消化道出血[29]，但本次研究發(fā)現(xiàn)觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯差異。

本研究表明，復(fù)方青黛膠囊治療銀屑病療效確切，且安全性較好。基于本次研究，并根據(jù)本藥的組成，筆者認(rèn)為復(fù)方青黛膠囊適用于血熱型尋常型銀屑病,并在用藥時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者的肝功能情況以及是否存在消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)。同時(shí)，由于本研究納入的文獻(xiàn)樣本量偏少、質(zhì)量偏低，后續(xù)還需大樣本、多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。