TIR在糖尿病患者管理中的meta分析

王俊梅，熊家瑤，楊 超，胡瑩茹，李志勇

(重慶醫科大學附屬永川醫院內分泌科，重慶 402160)

據估計，2019年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63億人)，預計2030年將上升至10.2%(5.78億人)，2045年將上升至10.9%(7億人)[1]。糖尿病已成為全球重點關注的公共衛生問題。因此，糖尿病的防治至關重要。血糖監測是糖尿病管理中的重要組成部分。目前，反映最近2～3個月平均血糖水平的指標為糖化血紅蛋白(HbA1c)，是國際公認的糖尿病血糖控制與監測的重要指標，被廣泛認可和應用。但HbA1c存在一些局限性:(1)只反映既往2～3個月的平均血糖水平；(2)不能提供每天低血糖或高血糖；(3)不能準確反映貧血、血紅蛋白病、缺鐵性貧血及妊娠期間糖尿病患者的血糖控制情況；(4)不能反映每天血糖水平的快速變化；(5)當HbA1c水平升高時不能提供如何調整治療方案的信息[2]。重要的是，正如BECK等[3]所報道的，即使沒有這些情況，HbA1c檢測有時也不能準確反映平均葡萄糖水平。隨著持續葡萄糖監測(CGM)技術的發展，目標范圍內時間(TIR)受到越來越多的關注。如一項對3 461例參與者的調查結果顯示，參與者認為在對糖尿病患者日常生活有“重大影響”的因素方面TIR排名第二，僅次于食物選擇[4]。關于TIR在糖尿病患者管理中運用的研究也逐漸增加，但目前尚無關于TIR在糖尿病患者管理中運用研究的定量評價。因此，本研究進行meta分析定量評價了TIR在糖尿病患者管理中的運用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 在PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(CNKI)、維普資訊中文期刊服務平臺(VIP)、萬方醫學網等數據庫系統檢索的糖尿病與TIR的相關文獻作為研究對象。

1.1.2納入標準 (1)關于TIR與糖尿病患者有關的研究；(2)橫斷面研究；(3)能提供優勢比(OR)及95%可信區間(95%CI)或能相應轉換的數據；(4)中文或英文文獻。

1.1.3排除標準 重復文獻、綜述、系統評價、meta分析、會議摘要、動物實驗等。

1.2方法

1.2.1meta分析方法 根據流行病學觀察性研究的meta分析指南[5]進行meta分析。

1.2.2文獻檢索 在PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(CNKI)、維普資訊中文期刊服務平臺(VIP)、萬方醫學網等數據庫系統檢索糖尿病與TIR的相關文獻，檢索時間從建庫至2020年3月15日。為能全面檢索相關文獻，中文數據庫以“time in range”及“糖尿病”為檢索詞，英文數據庫以“time in range”及“diabetes mellitus”為檢索詞。并手工檢索納入研究的參考文獻，以避免丟失相關文獻。

1.2.3文獻篩選、資料提取 由2名研究人員通過檢索策略獨立檢索文獻，并將各數據庫檢索所得文獻導入Endnote X9中，剔除重復文獻后通過閱讀標題及摘要進一步剔除不符合文獻，最后通過閱讀全文納入最終符合文獻。篩選過程中進行交叉核對，在結果出現不一致時與第3名研究人員共同討論解決。然后提取每項原始研究信息，包括第一作者姓名、發表年份、國家、樣本量、研究類型、糖尿病類型、研究的相關性等，并使用Microsoft Excel電子表格處理。此外，如數據不能直接或轉換應用其中1名研究人員與原始研究的通訊作者發電子郵件以獲取更多信息。

1.2.4文獻質量評價 2名研究人員使用JBI量表[6]獨立進行質量評價。JBI關于橫斷面研究的質量評價工具包括8個條目，從研究對象、疾病、影響因素、混雜因素的測量、資料分析等方面評價橫斷面研究的總體質量，具有方法：“1”表示是否清晰界定了樣本的納入標準；“2”表示是否詳細描述了研究對象和研究場所；“3”表示暴露因素的測量方法是否具有信度和效度；“4”表示疾病或健康問題的界定是否有客觀、一致的標準；“5”表示是否識別了混雜因素；“6”表示是否采取措施控制混雜因素；“7”表示結局指標的測量方法是否具有信度和效度；“8”表示資料分析方法是否恰當。每個條目分別用是、否、不清楚、不適用進行評價，是得1分，否、不清楚、不適用得0分。納入得分大于5分的文獻。

1.3統計學處理 應用RevMan5.3軟件進行meta分析。使用一般倒方差法計算合并OR以評估TIR對糖尿病患者的影響。各納入研究異質性檢驗采用CochraneQ檢驗，計算I2值。若研究間無統計學異質性(I2≤50%，P≥0.10)，選擇固定效應模型進行meta分析；若存在統計學異質性(I2>50%，P<0.10)則采用隨機效應模型進行meta分析。必要時進行亞組及敏感性分析，以漏斗圖評估發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 共檢出文獻922篇，其中CNKI 132篇，VIP 189篇，萬方醫學網424篇，PubMed 68篇，Embase 71篇，Cochrane Library 38篇。剔除重復文獻185篇，通過閱讀標題和摘要剔除文獻689篇，最后通過閱讀全文納入7篇文獻[7-13]進行分析。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入研究基本特征及質量評價 納入7篇文獻共11 552例糖尿病患者，納入研究均為橫斷面研究，發表年限為2018-2020年。見表1。7篇文獻得分均大于5分。見表2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入文獻質量評價

2.3meta分析結果 各研究間存在統計學異質性(I2=79%，P=0.000 1)，采用隨機效應模型進行meta分析。TIR對糖尿病慢性并發癥發生率及病死率具有保護作用，差異有統計學意義(OR=0.93,95%CI：0.89～0.97,P=0.002)。見圖2。由于納入文獻數量較少未進行亞組分析，無法發現顯著異質性的來源。對納入的7篇文獻進行逐篇剔除后敏感性分析表明異質性未發生明顯變化。見表3。因此，分析結果較為穩健。發表偏倚見圖3,漏斗圖顯示分布基本均勻對稱，提示無明顯的發表偏倚。

圖2 TIR與糖尿病慢性并發癥發生率及病死率相關性森林圖

表3 納入研究敏感性分析結果

圖3 發表偏倚漏斗圖

3 討 論

血糖監測是糖尿病綜合治療的一部分，而HbA1c是目前公認的評價血糖控制的“金標準”，HbA1c的改善大大降低了1、2型糖尿病患者發生大血管和微血管并發癥的風險[14-15]。但HbA1c反映的是8～12周血糖平均水平，不能反映短期的血糖變化，無法及時、全面地反映全天血糖情況，尤其不能及時反應低血糖這一急性嚴重代謝紊亂。此外，有研究表明，HbA1c在不同種族之間存在差異[16-17]，這影響了HbA1c測量的準確性。因此，僅用HbA1c不足以全面反映個體的血糖控制情況，需要發現新的指標來解決這一問題。并且當前所有可用的血糖生物標志物均具有優勢和局限性，目前，尚不清楚哪種標志物或其組合可能與不同患者群體的并發癥具有最佳關系。

本研究是用meta分析來評估TIR在糖尿病患者管理中的運用，結果顯示，TIR與糖尿病患者微量清蛋白尿、糖尿病視網膜病變、糖尿病周圍神經病變、頸動脈內膜中層厚度、CAN、蛋白尿、病死率均呈負相關，是保護因素。BECK等[18]利用糖尿病控制和并發癥的試驗數據，通過SMBG獲得的7點血糖數據得到的TIR，也證明了當其小于50.0%時與糖尿病慢性并發癥強相關，TIR每下降10.0%，發生視網膜病變的風險增加64.0%，微量清蛋白尿增加40.0%。這項研究也得出，在許多研究中特別是在用持續血糖監測進行測量時TIR作為結果指標具有附加值。2019年JUN等[19]研究表明，TIR與1型糖尿病CAN也呈負相關。VIGERSKY等[20]和BECK等[21]探討了TIR與HbA1c之間的相關性(r=-0.84、-0.67)，HbA1c每升高0.8%，TIR減少10.0%，若HbA1c<7.0%則TIR≥70.0%。同時，有研究表明，TIR可預測1型糖尿病合并妊娠患者的妊娠結局[22-23]。而且在1型糖尿病合并妊娠中、晚期的前期不能達到TIR>70.0%目標值的孕婦應該被鼓勵，因TIR增加5.0%與新生兒健康的臨床相關改善有關[24]。BATTELINO等[25]發表的《CGM數據對臨床目標值解釋：國際共識對TIR的建議》也表明，TIR每增加5.0%，對1、2型糖尿病患者均會帶來顯著的臨床益處。因此，TIR在糖尿病患者管理中具有不可忽視的地位。

盡管關于TIR在糖尿病患者管理中運用的研究越來越多，但可以注意到，由于所需的時間、資金和倫理問題，目前在臨床實踐中通過使用CGM獲得TIR，從而反映血糖控制情況很少。因此，需要更多的循證證據證明TIR在臨床實踐中的應用價值，并廣泛普及應用TIR的臨床意義。最近有研究顯示，新藥物的有益作用，如鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑已幫助1型糖尿病患者增加了TIR[26-28]，以及德谷胰島素降糖療效的變異性較甘精胰島素低，有效控糖達到目標范圍，使TIR長達77.3%[25]。

本研究仍存在一些不足之處:(1)納入的研究均為橫斷面研究，無法獲得因果關系；(2)納入的研究只討論了TIR在糖尿病患者管理中的運用；(3)由于關于TIR與糖尿病之間的相關性研究過少，導致納入研究數量不足，無法進行亞組分析，不能確定異質性來源；(4)因無法獲得數據或數據無法轉換而未納入的研究可能會影響本研究結果。

綜上所述，在橫斷面研究中TIR與糖尿病慢性并發癥發生率及病死率呈負相關。盡管有研究探討了關于TIR在糖尿病患者管理中的運用，但仍需要在不同人種、不同并發癥人群及各種特殊情況下開展更多研究，尤其需要更多的前瞻性研究進一步驗證。