再生障礙性貧血行異基因造血干細胞移植術后并發紅細胞增多癥1例并文獻復習

黃凱凱，包世杰，朱華民，孫志強

(南方醫科大學深圳醫院血液科，廣東 深圳 518000)

再生障礙性貧血(AA)是一種由不同病因和機制引起的骨髓造血功能衰竭癥，主要表現為骨髓造血功能低下、全血細胞減少及所致的貧血、出血、感染綜合征。目前臨床主要的治療方案有：免疫抑制治療、促造血治療及造血干細胞移植治療。移植后可能出現不同的并發癥，現報道1例年輕男性AA患者行異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)后并發紅細胞增多癥(PTE)1例。

1 病例資料

患者，男，17歲。2018年3月因“確診AA 14余年，Allo-HSCT后1年余”入本院。2004年2月發現全血細胞減低(具體不詳)，多次骨髓形態及骨髓病理結果顯示：增生減低，血小板少見。診斷為非重型再生障礙性貧血(NSAA)，予以環孢素口服，當時未輸注紅細胞和血小板。2014年6月，患者血常規出現明顯下降，2014年6月1日骨髓形態學顯示：增生降低，符合再生障礙性貧血，染色體核型正常。骨髓病理：造血組織約3%，可見紅系、粒系，網狀纖維(+/-)，此時需不定期輸注紅細胞和血小板，并繼續予以環孢素口服。因當時檢測方法的限制，患者沒有行骨髓衰竭性疾病的基因檢測。2014年8月復查血常規：白細胞(WBC)3.4×109L-1、血紅蛋白(Hb)73 g/L、血小板計數(PLT)28×109L-1。2016年起血常規較前進一步減低，血小板持續低于20×109L-1，2016年7月12日血常規顯示：WBC 2.22×109L-1、中性粒細胞(N)0.44×109L-1、Hb 86 g/L、PLT 11×109L-1；血型：AB+，診斷為重型AA(SAA，Ⅱ型)。2016年7月18日行白消安聯合環磷酰胺+氟達拉濱+兔抗人胸腺免疫球蛋白預處理，7月26日回輸無關供者全相合外周血干細胞(血型A+)142 mL，CD34+細胞6.8×106kg，移植物抗宿主病(GVHD)預防方案：環孢素、嗎替麥考酚酯及甲氨喋呤。移植后血常規提示三系穩定增長，N植入時間17 d，血小板植入時間16 d，Hb植入時間20 d。2016年10月血常規顯示：WBC 5.35×109L-1、Hb 143 g/L、PLT 161×109L-1。2018年1月即移植后的第17個月開始出現Hb及紅細胞比積(HCT)升高，Hb最高198 g/L，HCT最高57.1%(圖1)，網織紅細胞絕對值正常。2018年3月17日鐵蛋白2 838 ng/mL(正常范圍30～400 ng/mL)。血清促紅細胞生成素濃度7.5 mU/mL(正常范圍3.7～19.4 mU/mL)、葉酸 8.01 ng/mL(正常范圍3.89～26.8 ng/mL)。血型為供者血型A+。直接抗人球蛋白試驗陰性。心電圖、胸部CT、心臟彩超、血氣分析均正常。造血干細胞移植術后嵌合狀態動態分析提示完全供者植入。骨髓形態顯示：增生活躍，粒系占50.0%，紅系占23.5%，以中晚幼紅細胞為主，巨核細胞6個，血小板成堆分布。骨髓病理顯示：三系造血細胞均可見，造血容積40%，含鐵血黃素沉積顯著增多。MPL W515、CALR、JAK2V617F、JAK2外顯子12/13突變均陰性。磁共振成像顯示：肝臟重度鐵沉積；脾臟、胰腺鐵沉積；心臟未見明確鐵沉積。2018年2月開始不規律靜脈放血治療及祛鐵治療至今，無明顯血栓栓塞等并發癥。

圖1 患者Hb和HCT隨時間變化的曲線圖

2 討 論

移植后PTE定義為Hb>170 g/L、HCT>50%(男性)或Hb>165 g/L、HCT>48%(女性)，腎移植后此現象的發生率為10%～15%，一般出現在移植后8～24個月,可能和男性、原腎的保留、吸煙、供腎動脈狹窄等有關。1/4的患者在發生PTE的2年內可自發緩解，但仍有3/4的患者會持續存在數年[1]，具體發生機制并不明確[1-2]。

血液系統疾病行造血干細胞移植術后發生PTE并不多見。SOOJEONG等[3]在2006年報道了2例SAA患者行Allo-HSCT后發生PTE的患者，均為男性，主要的治療是規律放血。ANTONIOLI等[4]在2007年報道1例急性髓系白血病患者行自體造血干細胞移植后7年余發生真性PTE的個案，與其他所有病例報道的不同之處在于，該患者JAK2V617F基因突變陽性。AHMED等[5]在2011年報道了3例AA患者行Allo-HSCT后發生紅細胞增多的病例，3例均為男性患者，分別發生于移植后的42、44、43個月，均采用環孢素預防GVHD，促紅細胞生成素(EPO)水平分別為4.9、8.3、2.6 mU/mL，JAK2突變均為陰性。作者猜測可能是由于血清低水平的EPO反饋性促進EPO的生成增加從而出現外周血紅細胞的增多。這些均和作者報道的該例患者臨床特征類似：男、JAK2突變陰性、EPO水平正常。PTE發生原因尚不明確，部分學者認為可能和雄激素的分泌、環孢素的應用有關，但仍存在爭議，且這些都是在實體腫瘤即腎移植后PTE中的研究[6-7]，在血液系統疾病中未見具體的機制探討。ATILLA等[8]回顧性分析1989-2015年共945例惡性血液系統疾病行Allo-HSCT的患者，其中11例(4例急性髓系白血病、2例慢性髓性白血病、1例原發性骨髓纖維化、1例骨髓增生異常綜合征、2例陣發性睡眠性血紅蛋白尿、1例范克尼貧血)發生PTE，發生率為1.2%，PTE出現的中位時間是56.2個月(3～144個月)。所有患者均為男性，均排除引起繼發性紅細胞增多，如抽煙、高海拔地區的暴露、呼吸暫停綜合征等，且均接受了環孢素預防GVHD的發生。EPO中位水平17.1 mU/mL(13.4～19.1 mU/mL)。所有患者均沒有JAK2V617F突變，骨髓形態無骨髓增殖性腫瘤的特征，均無血栓栓塞等并發癥。這和此前AHMED等[5]報道的臨床特征類似。作者猜測的可能機制為：閉塞性細支氣管炎(BO)導致的缺氧誘導因子(HIF)通過增加EPO的生成從而促進紅細胞的增多，但尚需臨床病例的積累及驗證。作者對該例患者同樣接受環孢素預防GVHD，移植后并沒有出現BO等并發癥，排除了引起繼發性紅細胞增多的相關因素，也不了解供者是否合并血液系統疾病。

以上幾篇文獻均是回顧性分析，AYAS等[9]在2013年前瞻性地觀察了144例AA或范可尼貧血(FA)患者行Allo-HSCT后紅細胞的變化，有17例患者(女8例，男9例)發生了紅細胞增多，發生時間大概在移植后的1.5～2年，發生率為12%，這和之前報道的發生率略不一致，同時也首次出現了女性患者的報道。另外，KIBIROVA等[10]在2018年報道血液系統惡性疾病移植后PTE的發生率高達9%，血紅蛋白升高最明顯的原發病是AA。

總結所有文獻報道，目前血液系統疾病移植后PTE發生率為1%～12%，絕大多數是個案報道，隨訪時間最長的患者有5年余，這些報道的患者臨床特征相似：男性占多數，移植前基礎疾病為AA或FA的居多，移植方式為Allo-HSCT，有用環孢素預防GVHD，整體過程呈良性，血管栓塞性事件發生率極低，具體機制目前不明確，治療方式沒有統一，其中放血療法應用最廣泛，極個別病例有用阿司匹林預防血栓形成，文獻中并沒有提及這2種治療方案的優劣。表1詳細展示了不同文獻報道的移植后PET患者的臨床特征。

表1 PTE患者臨床特征、治療及預后情況

目前國內尚鮮見PTE的相關資料，本文報道了1例AA患者行Allo-HSCT后發生紅細胞增多癥的個案。該例患者的臨床表現、病程和國際上報道的類似，但具體機制尚不明確，整體病程呈良性過程，無血栓栓塞等并發癥。在治療方面，文獻提到的最多的是規律放血及阿司匹林預防血栓，無患者使用羥基脲、干擾素或JAK2抑制劑蘆可替尼的報道。本研究中的病例治療為單純放血療法，截至目前為止無并發癥發生，且無自發緩解的趨勢，在相關文獻中也未觀察到有自發緩解的趨勢。隨著此類患者被發現的越來越多，也為以后在臨床搜集此類病例并進行基礎方面的研究從而探討相關機制奠定基礎。