滌痰湯加減輔治神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征臨床研究

侯延軍，何劉鑫，黃 玲，汪 波

（江西省九江市中醫(yī)醫(yī)院，江西 九江 332900）

副腫瘤綜合征是指由全身性或系統(tǒng)性惡性腫瘤在患者體內(nèi)未發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況下即已引起的自身遠(yuǎn)隔器官功能的病理變化，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)等方面發(fā)生的病變。而在神經(jīng)系統(tǒng)（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭等）產(chǎn)生的病變，稱之為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplas-tic neurological syndrome，PNS）［1］。本研究用滌痰湯加減輔治神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

共40例，均為2019年9月至2020年8月九江市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科收治的腫瘤患者并有神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各20例。對(duì)照組男12例，女8例；年齡36～82歲，平均（59.70±8.56）歲；病程6個(gè)月～3年，平均（2.56±0.95）年。治療組男11例，女9例；年齡39～85歲，平均（58.23±8.03）歲；病程7個(gè)月～3.1年，平均（2.58±0.93）年。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《神經(jīng)病學(xué)》中副腫瘤綜合征的診斷要點(diǎn)制定［2］。①有病理學(xué)為依據(jù)確診的惡性腫瘤患者且無(wú)腦轉(zhuǎn)移者。在癌腫發(fā)病前出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，或發(fā)現(xiàn)癌腫后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，相關(guān)癥狀經(jīng)影像學(xué)證實(shí)非神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤，以及其他原因所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病；②KPS評(píng)分大于70分，ECOG評(píng)分小于等于2分，預(yù)計(jì)生存期大于等于2個(gè)月；③無(wú)明顯的心臟、肝腎等重要臟器功能方面障礙，無(wú)化療禁忌癥。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)腫瘤辨證參考《臨床中醫(yī)腫瘤學(xué)》［3］辨證標(biāo)準(zhǔn)，鑒于目前尚未有與副腫瘤綜合征相關(guān)的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，其辨證參考中醫(yī)診斷學(xué)［4］相關(guān)內(nèi)容綜合制定為痰蒙清竅、痰濕內(nèi)停型。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心血管，腎臟和肝臟損害及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；②KPS評(píng)分小于70分，ECOG評(píng)分大于2分，預(yù)計(jì)生存期小于2個(gè)月，難以耐受化療；③中途中斷治療；④消化道潰瘍、糖尿病及并發(fā)癥、皮膚病、感染；⑤正在參加其它藥物臨床試驗(yàn)或拒絕服用中藥。

2 治療方法

兩組均給予對(duì)癥治療及常規(guī)抗腫瘤治療，包括化療、靶向藥物治療。另先靜滴注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030727）40mg/支，用量為10mg（kg·d），連用3天。后改為醋酸潑尼松片劑口服（吉林省利華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022943）1.5～2mg（kg·d），最大劑量60mg/d，每2周減量5mg，減至15mg時(shí)每3周減量5mg，直至減完。

治療組加用滌痰湯加減治療。藥用陳皮12g，法半夏10g，茯苓15g，甘草8g，青礞石30g，代赭石30g，枳實(shí)15g，石菖蒲20g，蛇六谷30g，膽南星15g，竹茹15g。陰虛火旺加地骨皮、知母、黃柏，痰濕蘊(yùn)結(jié)加蒼術(shù)、佩蘭、厚樸，氣滯血瘀加桃仁、紅花、香附、郁金，陰虛內(nèi)熱加北沙參、黃精、玉竹。由醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一每劑濃煎為300mL，每日2次，每次口服150mL。

兩組療程均為21天，2個(gè)療程后進(jìn)行病情評(píng)估。

3 觀察方法

一般性指標(biāo)：查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、胸部X線片。

癥狀改善指標(biāo)：KPS評(píng)分、ECOG評(píng)分、癥候積分變化。

用SPSS21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示、用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效：癥狀消失，言語(yǔ)清晰，能獨(dú)立行走數(shù)百米。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、言語(yǔ)有所改善，能獨(dú)立行走幾步。無(wú)效：癥 狀無(wú)明顯變化或死亡。

5 治療結(jié)果

兩組臨床療效比較見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組治療前后各項(xiàng)評(píng)分比較見表2。

表2 兩組治療前后各項(xiàng)評(píng)分比較 （分，±s ）

表2 兩組治療前后各項(xiàng)評(píng)分比較 （分，±s ）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 例 癥候積分 KPS評(píng)分 ECOG評(píng)分治療前 對(duì)照組 20 20.15±5.62 79.92±8.62 1.23±0.56治療組 20 21.01±5.37 80.05±8.99 1.25±0.58 t 0.49 0.05 0.11 P 0.62 0.96 0.91治療后 對(duì)照組 20 18.30±4.05* 80.69±8.25* 0.76±0.31*治療組 20 15.60±3.62* 86.13±8.56* 0.55±0.25*t 2.22 -2.04 -2.36 P 0.03 0.04 0.02

6 討 論

惡性腫瘤引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病可分為轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性病變。前者是因癌腫直接浸潤(rùn)或通過(guò)血管、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)所致，后者則由癌腫的遠(yuǎn)隔影響累及到包括了神經(jīng)元、髓鞘、肌肉和神經(jīng)肌肉接觸點(diǎn)等所致，神經(jīng)病變部位并無(wú)腫瘤細(xì)胞，統(tǒng)稱為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。PNS在所有癌癥中占1%～3%，這些綜合征是由于原發(fā)惡性腫瘤病變對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)或（ 和） 骨骼肌遠(yuǎn)隔效應(yīng)所導(dǎo)致的一組臨床癥狀群［5］，目前西醫(yī)治療首先是基礎(chǔ)腫瘤的治療，包括手術(shù)切除、化療、靶向藥物、放療、免疫治療等，其中免疫治療最為有效。治療腫瘤的目的控制免疫反應(yīng)對(duì)神經(jīng)元所造成的功能障礙。一線的免疫治療的藥物有糖皮質(zhì)類激素、人免疫球蛋白及血漿置換運(yùn)用，二線的免疫治療主要是細(xì)胞毒性藥物，其中有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。

滌痰湯源于南宋旴江名醫(yī)嚴(yán)用和的《濟(jì)生方》，原方藥物組成包括半夏、膽南星、枳實(shí)、茯苓、 陳皮、石菖蒲、黨參、竹茹、甘草、生姜［6］，具有益氣祛痰、化濁開竅的作用，多應(yīng)用于性屬實(shí)證的痰濁證，其中尤以腦病為多。在上方基礎(chǔ)上去黨參、生姜，加蛇六谷、代赭石、青礞石。方中半夏《本草從新》言其為“治濕痰之主藥”，味辛溫而性燥，具有燥濕化痰、降逆和胃、散結(jié)消痞的功效，與膽南星相伍則其燥濕化痰之力更強(qiáng)，故二者為君藥；陳皮味辛苦性溫燥，具有理氣行滯、燥濕化痰之功，順應(yīng)了“治痰先治氣，氣順則痰消”之意，陳皮與枳實(shí)相合，則行氣之力增為臣藥。茯苓味甘性淡，有滲濕健脾、切斷生痰之源，與半夏配伍，符合朱丹溪“燥濕滲濕而不生痰”之理，亦為臣藥。石菖蒲、竹茹二者滌痰開竅，代赭石重鎮(zhèn)降逆，蛇六谷化痰消積，可以加強(qiáng)君藥的化痰功效，均為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，是為使藥。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，滌痰湯可能通過(guò)下調(diào)模型大鼠海馬PS1、PS2水平，降低海馬Aβ1-42含量以及增加大鼠海馬NGF、BD-GF蛋白表達(dá)，從而改善老年大鼠因認(rèn)知功能障礙導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶能力［7］。楊超等［8］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)滌痰湯對(duì)血管性癡呆大鼠海馬NOX2/ROS、GSH、HO-1表達(dá)的影響，認(rèn)為滌痰湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)SK保護(hù)海馬神經(jīng)元，對(duì)大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力具有明顯改善作用。鄧軍［9］對(duì)以失語(yǔ)為主癥的腦梗死進(jìn)行滌痰湯合解語(yǔ)丹加減治療，能夠顯著改善語(yǔ)言功能，同時(shí)降低血液流變學(xué)指標(biāo)。李麗麗［10］研究認(rèn)為活血滌痰湯能夠通過(guò)減輕大腦水腫而恢復(fù)神經(jīng)功能，其作用機(jī)制可能與降低血管阻力，減輕炎癥反應(yīng)及補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷有關(guān)。Batra P等［11］研究表明，陳皮提取物橙皮苷通過(guò)作用于可抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/西羅莫司受體蛋白和糖原合成酶激酶3β的信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。張科衛(wèi)等［12］研究證實(shí)，半夏總游離有機(jī)酸具有明顯抑制胃癌細(xì)胞作用，其作用呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系。林嘉［13］研究發(fā)現(xiàn)茯苓總?cè)颇軌蛲ㄟ^(guò)線粒體凋亡通路來(lái)進(jìn)行抑制結(jié)腸癌 RKO細(xì)胞的增殖反應(yīng)，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。張沛等［14］研究認(rèn)為甘草提取物異甘草素聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞用于腦梗死大鼠中有助于改善神經(jīng)功能，減少腦梗死面積。陳福等［15］研究發(fā)現(xiàn)甘草次酸對(duì)前列腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移具有抑制作用，其作用機(jī)制與降低Bloom綜合征（BLM）解旋酶表達(dá)有關(guān)；石菖蒲提取物具有鎮(zhèn)靜作用，能加快腦內(nèi)血腫吸收，改善血流量，恢復(fù)受損腦神經(jīng)細(xì)胞功能，增強(qiáng)腦組織修復(fù)［16］。徐微等［17］研究認(rèn)為蛇六谷提取物魔芋葡甘露聚糖的抗腫瘤作用可能是通過(guò)下調(diào)NF-κB并、上調(diào)IκB的表達(dá)、穩(wěn)定IκB 的活性、抑制VEGF的表達(dá)過(guò)程，對(duì)腫瘤新生血管的生成進(jìn)行抑制后再次對(duì)腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制。崔小天［18］研究阿片類藥物聯(lián)合膽南星治療中度癌痛，膽南星可增加阿片類藥物的止痛效果、延長(zhǎng)止痛時(shí)間、緩解副作用、減緩強(qiáng)阿片類藥物的劑量增加速度。

滌痰湯加減配合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)化療、靶向藥物抗腫瘤及免疫抑制抑制治療方法對(duì)于改善神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征臨床癥狀療效顯著，其作用機(jī)制可能與通過(guò)不同的作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制，互相增效減毒、協(xié)同作用有關(guān)。