病毒的“社交生活”

宇辰

和人類社會相似，病毒也不是孤獨生存的，它們之間既有合作也有競爭，互動頻繁。當人們的社交生活因為一場疫病的流行而大受影響，需要謹慎保持社交距離時，在另一個微觀世界里，病毒們卻有著活躍的“社交生活”。

這些新發現正在改寫以往的“病毒規則手冊”，也發展出“社交病毒學”這一新興領域。了解病毒間繁忙的“社交互動”，可以幫助人類更好地戰勝它們。

社交病毒學

揭秘細胞中的“微觀社會”

病毒是一種介于生物和非生物之間的生命體。目前，病毒學家發現，這種獨特的生命形式有著不為人知的生存狀態，它們有著豐富多樣的合作關系，也有“社交往來”——病毒并非總是獨來獨往，它們可以相互合作，也有相互競爭，在它們豐富的“社交活動”中，可以是“利他主義者”，也可以是“揩油者”或“騙子”。

科學家們的這些新發現正在改寫“病毒規則手冊”，由此提出對付病毒性疾病傳播的新方法，對新冠病毒的研究也包括在內。專家們認為，理解病毒那些復雜的、有時甚至是奇怪的互動，可以幫助人們從中尋找到讓人類社會生活恢復正常的關鍵線索。

根據病毒感染的經典理論，病毒之間沒有太多交互活動的機會：單個病毒粒子或病毒體與某個目標細胞相遇，然后突破進入。一旦進入，它就會像竊賊一樣打開工具包，執行可能致命的基因程序。

這個病毒程序的目的只有一個：建立一支病毒克隆大軍，將病毒傳播到下一個細胞，從而在宿主體內擴散開來。為此，病毒“征用”了受害細胞的蛋白質和基因組的生產設施，生產出數百萬份含有病毒組成成分的拷貝。這些病毒基因組和蛋白質又在一起組裝出病毒顆粒，一旦時機成熟，就會從宿主細胞中排出，殺死宿主細胞，開始新一輪感染。

這種觀點雖然沒有錯，卻將病毒活動大大簡化了。實際上，病毒攻擊很少會是單槍匹馬的行動。“傳統理論認為，病毒粒子是最小的感染單位，然而單個病毒體通常是無法成功感染的。”西班牙巴倫西亞大學的拉斐爾·桑胡安說。

研究發現，病毒體通常都是組隊行動的，它們甚至還會與其他類型的病毒合作，大批量感染細胞，從而為病毒之間的交互提供大量機會。可惜的是，這種情況一直未得到充分重視。

社交病毒學是一個新學科領域，該領域的微生物學家們認為，他們可以用描述動物、植物和細菌之間相互作用的理論來理解病毒的“社交互動”。他們試圖用社會進化理論來解釋這些相互作用，并將諸如合作與競爭等復雜動物的行為納入其理論的基礎。

其中，特別棘手的一個問題是利他主義，例如合作繁殖系統，一些個體為幫助撫養其他個體的后代，卻放棄自身的繁殖機會。為什么要作出如此昂貴的犧牲？答案原來也是出于私利。個體作出的犧牲只為近親付出，這有助于將實際上屬于自己的基因引入下一代，這就是所謂的親緣選擇理論。

復雜交互

組隊感染和重復感染排除

顯而易見，在任何情況下，“單個病毒感染”都不需要太多“社交”技能，受感染的細胞最終會充滿病毒——由于它們都是原始入侵病毒的克隆體，因而出現復雜關系的機會微乎其微。然而，最近的一些發現改變了所有這些觀點。

大約20年前，社會進化理論擴展到了細菌學領域，病毒學家們也更多意識到了這一點。之后的研究表明，病毒活動顯然也不排除在這些規則之外。

病毒學家發現，病毒之間存在一些奇怪的行為，比如重復感染排除，即一旦某個細胞被感染，其他病毒通常會被阻止進入。

“這提出了一個重要問題，‘重復感染排除是‘社交活動的特性之一，因為病毒必須進化出一種與周圍其他病毒抗衡的方式。”美國加州大學戴維斯分校進化病毒學家塞繆爾·迪亞茲·穆諾茲說。

病毒與其同類的競爭關系并不僅僅局限于排斥，它們之間還有更復雜的互動。例如，被某個病毒感染的宿主細胞，最終也會成為各種不同病毒基因組的聚集地。病毒有著非常高的變異率，一個宿主細胞內可“窩藏”同一種病毒的數千種不同的變異體，這就為病毒進化展開的競爭與合作創造了大量機會。

另一個重要發現是，病毒通常會通過集體行動來尋找新的宿主。它們會組隊成變化多樣的“感染團隊”，形式可以是由相同病毒組成的簡單團隊，也可以是由兩個或更多沒有親緣關系的大量病毒組成一團團泡泡樣的復雜病毒感染團隊。病毒既可在感染團隊內互動，也可共同感染同一個細胞，為病毒的復雜互動提供大量機會。這種共感染現象其實是非常普遍的。

病毒合作

“囚徒困境”與群體感應

社會病毒學的早期研究對象是噬菌體。噬菌體看起來像一個個微小的行星登陸艇，它們降落在細菌表面，將死亡細菌變成噬菌體生產工廠。

噬菌體曾被視為完美的“獨行俠”殺手。但在1999年，桑胡安的同事們在觀察一種名為phi6的噬菌體時，有了一個意外發現：如果細菌同時感染了兩種稍有不同的噬菌體基因突變體，隨著時間的推移，這兩種噬菌體的感染成功幾率會越來越低。盡管確切原因尚不清楚，但研究人員認為，這可以用一種稱為“博弈論”的數學方法來解釋其相互作用，特別是一種被稱為“囚徒困境”的經典思維實驗。

病毒玩的游戲似乎也是這樣：一開始它們會保持沉默，然后一方發現了搞小動作的好處，另一方也會效仿——換句話說，它們也在進行“社交互動”或“反社交互動”。

另一項重要發現是，感染細菌菌落的噬菌體會從所在細胞中發出分子信息，用以傳達感染的整體水平。病毒數量多，分子信號也會增強，噬菌體從而決定是立即出擊還是暫時潛伏。

噬菌體的這種行為相當于群體感應，這是在細菌中常見的一種合作策略。之后，科學家的研究重點從噬菌體轉向了感染哺乳動物的病毒。

2005年，美國加利福尼亞大學的馬可·維努茲對脊髓灰質炎病毒進行了基因工程修改，使其成為一種變異率極高的RNA病毒。這是最早發現病毒合作行為的一項研究。

他精確復制了病毒的基因組，結果發現“改進型”的病毒感染細胞更成功。這期間究竟發生了什么，科學家并不清楚，但維努茲認為，變異脊髓灰質炎病毒是通過合作取得成功的——當大群病毒變異體的集體行動更有利于它們的基因傳播時，合作就發生了，這是一種進化選擇。

合作現象在許多種類的病毒中都有發現，包括流感病毒、麻疹病毒和乙肝病毒等。2016年，美國華盛頓大學一個團隊發現，兩種基因變異的H3N2流感病毒共感染同一細胞時更易成功。例如，一種變異病毒更擅長于攻入細胞內，另一種變異病毒則更容易在宿主體內生存下去，這兩種病毒變異體單獨行動成功率都不高，但如果合作，它們的感染能力就會成倍提高。

更多研究揭示了病毒合作的其他方式。變異可能會產生稍有不同的病毒蛋白，其中一些變異病毒在某些條件下會更成功。不過，不可能所有變異好處都出現在同一病毒身上，但這沒關系，病毒蛋白基因會在細胞內整合，成為“公共資源”，這是來自社會進化理論的另一個概念。通過利用這種整合后的資源，一種完全適應了新環境的病毒很可能會聚集起來，在宿主細胞中占據主導地位。

利他行為

病毒“社交”的最高境界

研究人員甚至還觀察到病毒“社交互動”的最高境界：利他行為。

丙肝病毒會產生大量變異，其中一些會強勢吸引免疫系統的注意力，讓其他一些病毒可以乘機低調神秘地潛入。這些作為誘餌的病毒單獨是起不了什么作用的，但它們可以犧牲小我，獲取更大的團體利益。

去年，桑胡安的團隊發現了病毒利他主義的另一種表現形式。

水皰性口炎病毒（VSV）是一種RNA病毒，其宿主通常是馬、牛或豬，偶爾也會感染人類。桑胡安團隊通過觀察發現，VSV可以通過產生一種抑制抗病毒干擾素的分子來壓制宿主的免疫系統。

抗病毒干擾素是細胞為警告附近分子有病毒攻擊所釋放的一種物質。對于病毒來說，介入這種化學戰需要付出昂貴的投資代價，對其繁殖并感染宿主也會產生不利影響，但好處是，可以讓附近細胞對病毒易感，為將來成功感染宿主鋪平道路。

研究團隊隨后引入了一種不會抑制抗病毒干擾素的變異VSV，將其與那些會產生抵制抗病毒干擾素分子的VSV混在一起。如他們所想，這些變異病毒利用了那些沒有變異的VSV，并在主導權競爭中占據了上風。然而，欺騙行為最終會被發現，就長遠利益而言，那些最初作出犧牲的病毒要比那些“占便宜者”更為成功。

好占便宜

病毒常上演“公地悲劇”

或許很多人會覺得，會“聯合起來”的病毒太過可怕，可實際上，病毒頻繁的“社交活動”也會同時形成“社交阻力”——將病毒們綁在一起的公共利益的存在，為欺騙和占便宜行為提供了機會。通常情況下，病毒會成為經典的“公地悲劇”的犧牲品。這一經濟學經典理論指出，每個個體都會盡可能地想要去占據公共資源的好處，但最后每個個體都會成為爭斗中的失敗者。

例如，在被兩種無關聯病毒共感染的某個細胞內，兩種不同病毒都為獲得復制基因組的酶展開競爭，自然選擇的壓力傾向于眷顧自己不能產生酶卻利用其他個體產生的酶的“占便宜者”。不過，最終結果往往是，由于沒有足夠分配的酶，導致感染過程中止。

對于病毒來說，“占便宜”病毒的基因組是一個大問題，特別是RNA病毒。“在病毒世界里，欺騙行為非常普遍。”英國牛津大學社交病毒學家亞瑟·利克說。

RNA病毒在復制它們的基因組時，通常非常粗枝大葉，從而產生了大量無用垃圾，其中有些是只完成了一半的半成品，或少了某些關鍵成分，或只是一些碎片片斷，它們被統稱為缺陷干擾基因組（DIGs）。

DIGs大量消耗酶這類公共資源，卻不會作出任何貢獻。DIGs比完整基因組短，復制速度卻快得多，是完整基因組的80倍，這意味著它們消耗的資源要大大超過擁有完整基因組的病毒。于是，這導致病毒本身被寄生，感染自動中止。

這是病毒的一個普遍問題，病毒學家想要利用這一點來開發抗病毒的新方法。“如果我們能夠利用基因工程分離缺陷干擾基因組，也許可以成為應對病毒感染的一種有效途徑。”迪亞茲·穆諾茲說。

病毒共感染

打開“潘多拉魔盒”

那么，新冠病毒的“社交行為”有什么特別之處呢？目前，這種病毒“社交生活”的秘密還遠未被揭開。就人們目前所了解的，新冠病毒正在發生著重要的“社交互動”，并有可能對未來病毒的流行趨勢、社會病毒學研究產生重要影響。

作為一種RNA病毒，新冠病毒有很高的變異率。但幸運的是，它會對基因組的新拷貝進行驗證，因此不會產生大量新類型的變異病毒。不過，它仍然會產生大量DIGs，這是因為用來復制其基因組的酶非常混雜，它們頻繁地穿梭在各個不同的RNA模板之間，產生多種多樣不完整的基因組片斷。

這些是否就是通過欺騙手段獲取公共資源的缺陷干擾基因組呢？目前尚不清楚。如果這一點可以確定，那么將為利用人工DIGs開發新藥提供新的可能。

另外還有一些跡象表明，新冠病毒會組成合作團隊，與許多病毒一起組隊感染人類。這種共感染有確鑿的證據線索。

人類可以感染冠狀病毒和其他病毒，包括鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒，以及其他四種冠狀病毒。迪亞茲·穆諾茲說，新冠病毒共感染對人體的影響目前還不清楚，但這或許也是為何不同個體對病毒反應如此不同的原因。

共感染確實打開了“潘多拉魔盒”——為病毒基因組拷貝提供材料的酶，可將共感染某個細胞的不同冠狀病毒的基因組整合在一起。這聽起來有些可怕，但事實上，一種雜交病毒的毒力可能比原先病毒要弱，但它們最終卻可能會在競爭中勝出。

“人們通常傾向于認為，一種新的變異病毒的產生，將會是一場災難。”迪亞茲·穆諾茲說，但實際上，它可能會導致疾病癥狀變得更為輕微，這在進化上對病毒可能是有利的，因為這可以更利于它們的傳播。