人工智能在結直腸癌方面的應用

吳志杰 袁紫旭 蔡建 王輝

2019年全球結直腸癌新發病例約185萬例，位居惡性腫瘤發病譜的第3位；每年有近90萬人死亡，位居惡性腫瘤死亡譜的第2位。除了飲食習慣外，肥胖、缺乏體育鍛煉和吸煙等是結直腸癌發病的高危因素［1］。預計到2035年大腸癌的全球新發病例將增加到250萬例［2］。大腸癌的經典發病模式是起源于息肉，發展為腺瘤，最終演變為結直腸癌。這個過程主要是由基因突變和表觀遺傳改變積累所驅動，需要10到15年時間［3］。結直腸癌早期病變位于黏膜層及黏膜下層，早期無明顯癥狀，直至中晚期才會出現明顯臨床癥狀。據報道，Ⅰ、Ⅱ期結直腸癌患者接受治療，5年存活率（OS）可達75%～90%，Ⅲ期患者OS為40%～55%，Ⅳ期腸癌OS則不到20%［4］。由于結直腸癌早期癥狀隱匿，診斷非常困難，部分患者初診時就已經處于結直腸癌晚期，治療效果很差。

一、結直腸癌/息肉的診斷現狀

結腸鏡檢查是診斷結直腸癌的金標準和首選篩查方式。結腸鏡具有很好的直觀性，可以評估息肉/腫瘤的位置、大小、數量等。更重要的是，對可疑病變進行病理活檢鑒別良惡性。Nishihara等［5］在22年間對88 902名參與者隨訪發現：進行結腸鏡檢查后，近端結腸癌的死亡率明顯降低（OR∶0.47）。

增強CT掃描是結腸鏡檢查的潛在替代方法，但是增強CT掃描無法進行活檢和息肉切除術，如果發現可疑病變，患者仍需返回結腸鏡檢查。MRI掃描是直腸癌術前檢查手段之一，但因掃描成本較高一般不作為結直腸癌檢查的首選方式。

循環腫瘤DNA（ctDNA）是一種液體活檢技術，具有操作簡便、侵害性小、重復性高、易于動態監測腫瘤狀態等優勢，研究發現ctDNA可以和CEA進行聯合檢測，反映體內的腫瘤負荷水平同時作為早期結腸癌篩查標志物［6-7］。然而，不同的ctDNA檢測方法有著不同的標準，適用的人群也不一樣。ctDNA在結直腸癌方面的應用價值仍需進一步驗證。

在結直腸癌早期篩查及診斷方面還有很多探索，例如腸道菌群的檢測，膠囊內鏡等。但是，目前臨床上結腸鏡因其簡單便捷、診斷率及敏感性高，可以對發現的息肉直接病理活檢，使結腸鏡成為腸癌篩查的金標準。在病理活檢的過程中，由于細胞異質性的存在，如何區分癌組織和正常組織，對病理圖像中細胞核進行鑒定和分類，不同的病理醫師對同一標本組織可能有不同的判斷結果［8］。如何避免主觀因素帶來的影響，使腸癌的早期診斷更加穩定可靠，是目前臨床上面臨的難題。

二、人工智能在醫學上的應用

隨著人工智能（artificial intelligence，AI）的發展，尤其是深度學習算法的開發和應用，深度學習已在醫學圖像分析領域中開展了無數的應用，在腫瘤學、放射學、病理學、皮膚病學和眼科等都取得了飛速發展。例如在眼底照片中檢測出糖尿病性視網膜病變［9］，從皮膚照片中對皮膚癌進行分類［10］，以及檢測腫瘤轉移的病理圖像［11］。2018 年，Sun等［12］構建了特異性識別腫瘤浸潤細胞CD8的影像組學-腫瘤標記物的AI模型，該模型實現了對腫瘤的免疫分型、對PD-1抑制劑療效的精準預測。2020年，我們團隊袁紫旭等［13］在Ann Surg上報道了結直腸癌腹膜轉移的AI診斷模型，對腹膜轉移診斷率（AUC）高達0.92。深度學習在識別組織病理學圖像方面，比有經驗的病理學家表現更好。最近研究開發了一種可檢測前哨淋巴結中是否存在前列腺癌和乳腺癌轉移的CNN方法，診斷的AUC值分別為0.99和0.88［8］。該模型可以成功識別所有乳腺癌和前列腺癌轉移灶，具有極高的靈敏度。

三、AI在結直腸癌方面的應用

（一）AI輔助結腸鏡診斷結直腸息肉

過去20年來，隨著內鏡技術的不斷發展，結腸鏡檢查的圖像質量和清晰度已得到顯著改善，但是在檢查過程中息肉/腺瘤仍可能被漏診。有研究報道，即使有經驗的結腸鏡醫師，在充分準備的腸道環境下，也可能會錯過大約15%的＜10 mm的結直腸息肉，但是很少會錯過≥10 mm的息肉［14］。該研究表明，結腸鏡檢查對于結腸息肉/癌變的檢測是高度依賴操作者經驗的。然而即使病變就在內鏡的視野內，內鏡醫師檢查時仍可能會漏掉部分息肉［15-16］。可能原因包括：（1）內鏡醫師技術水平的差異；（2）“注意力不集中”，內鏡醫師由于疲勞或情緒因素分心，無法同時處理屏幕上的圖像；（3）在眼球運動期間的“改變失明”時，即在視覺掃描時錯過了息肉檢出。另外，內鏡醫師在面對多個息肉時，無法對全部息肉病理活檢，有經驗的內鏡醫師往往只將懷疑癌變的息肉取活檢，對年輕內鏡醫師提出了挑戰，因此對結直腸息肉/腺瘤的檢出率造成嚴重影響。隨著深度學習的快速發展，對于結直腸癌的早期診斷幫助越來越大。AI的輔助應用可以提高腸鏡的息肉檢出率，以及對息肉特征辨認的準確性［17］。

美國胃腸內窺鏡學會提出允許內鏡醫師采取光學方式（包括AI）來替代息肉組織的病理學評估［18］。例如增生性息肉檢測陰性時，允許開展“診斷-離開”策略［19］。因此，研究人員開發了計算機輔助（CADx）系統，CADx能將腺瘤與增生性息肉區分開，該AI模型通過對息肉表面的血管圖案進行識別和分析，判斷出其良惡性，對息肉診斷的敏感性和特異性均＞90%［20］。Kominami等［21］在一項前瞻性研究中構建了AI模型，提取訓練圖像上的相應特征并量化每個圖像，診斷準確度極高，敏感性為93.0%，特異性為93.3%，陽性預測值（PPV）為93.0%，陰性預測值（NPV）為93.3%。因此，CADx可以提高結直腸息肉的光學診斷率，減少臨床上非腫瘤性病變的切除概率，大大降低了醫療成本。

近年來，基于深度學習算法的AI模型發展迅速，Wang等［22］納入1 290例患者的腸鏡圖像，利用深度學習開發了AI模型，可以實時、高靈敏性、高特異性地檢測出息肉。在被檢出＞1個息肉的1 138例患者中，采集了27 113例患者的結腸鏡圖像進行驗證，每幅圖像的敏感性為94.38%，特異性為95.92%。在沒有息肉的情況下，54例結腸鏡錄像中每個圖像特異性為95.40%，該算法幫助內鏡醫生明顯提高了息肉的檢出率（ARD）。Wang等［23］在納入的1 058例患者中，標準結腸鏡檢查組患者536例，計算機輔助結腸鏡檢查組患者522例，結果顯示AI輔助系統（圖1）顯著提高了ADR（AI輔助組29.1%vs.標準組20.3%，P＜0.001），并增加了每位患者的平均腺瘤數量（AI輔助組0.53vs.標準組0.31，P＜0.001）。因此，深度學習在圖像分析處理方面表現出色，可以極大地提高結直腸息肉的檢出率，這種檢出率是穩定可靠的，不會受內鏡醫師的工作經驗高低等影響。

圖1 AI輔助系統診斷息肉的流程圖（基于SegNet架構的檢測算法，將結腸鏡圖像按順序扭曲為二值圖像，1表示息肉像素，0表示無息肉的概率，然后輸出顯示出來）

（二）結直腸癌影像學與AI發展

1.基于CT圖像的AI模型

2012年，Lambin等［24］首次提出“影像組學（radiomics）”的概念。影像組學中的紋理技術能夠提供肉眼無法辨識的圖像信息，可定量評估腫瘤病變特征，協助臨床醫師進行腫瘤分期、術前診斷、預后判斷以及預測腫瘤復發［25］。影像組學是影像技術與AI相融合的交叉技術，在獲取了大量標準化的醫學圖像數據后，借助圖像分割軟件，對腫瘤進行分割，提取強度、形態學和紋理特征，最后運用如logistic回歸模型、支持向量機（SVM）、人工神經網絡（ANN）等，建立影像組學預測和分類模型［26］。Liang等［27］納入296例結直腸癌患者的CT圖像作為訓練集，通過自動提取最優特征，利用logistic回歸建立了預測模型，ROC曲線驗證該模型的分級性能，該模型的AUC為0.792，靈敏度和精確度分別為62.9%和87.4%［27］。但是，影像組學需要影像科醫生提取圖像，進行定義，需要消耗大量人力資源，難以在臨床推廣應用。

傳統觀念認為腹膜轉移已是惡性腫瘤的終末期，多推薦全身化療、姑息治療等保守療法。近年來隨著對腹膜轉移的研究深入，認為腹膜轉移是一種局部區域性病變，提倡采用腫瘤細胞減滅術（CRS）聯合腹腔熱灌注化療（HIPEC）的積極治療策略。2020年，我們團隊袁紫旭等［13，28］提取了19 814張結直腸癌患者靜脈期CT圖像作為訓練集，勾畫腫瘤原發病灶，通過深度學習算法建立了殘差神經網絡（ResNet模型）和神經網絡注意力模型，構建ResNet3D的AI訓練模型，再利用7 837張CT圖像測試ResNet3D模型，為提高診斷率，進一步提取腹膜轉移特征構建了聯合ResNet3D模型的ResNet3D+矢量向量分類器（SVM），該模型診斷腹膜轉移的AUC高達0.92，敏感度、特異度分別為94%，已經超過了影像專家對腹膜轉移的診斷率（AUC∶0.721）［13］。2019年，北京大學腫瘤醫院季加孚教授團隊對胃癌CT圖像的原發腫瘤和臨近腹膜區域進行勾畫并提取特征，構建了三個影像組學諾模圖（radiomics nomogram），對腹膜轉移的診斷AUC分別高達0.958，0.941，0.928［29］。該諾模圖能夠極好地預測隱匿性腹膜轉移，對早期診斷具有重要的臨床意義。這表明基于CT圖像的影像組學技術，可作為判斷腫瘤臨床分期和晚期轉移的輔助手段。如今AI技術與CT圖像的融合，在結直腸癌的運用主要集中在臨床分期、轉移和預后預測等方面，在早期篩查方面還有待進一步研究。

2.基于MRI圖像的AI模型

MRI掃描是直腸癌術前檢查手段之一，在對腫瘤的位置、浸潤深度、淋巴結轉移、周圍血管組織是否受侵犯等方面具有明顯優勢，但是MRI結果解讀極大程度地受到醫生臨床經驗、專業水平和工作強度的影響［30］。Trebeschi等［31］通過深度學習算法開發了一種自動分割程序，利用140例直腸癌患者的MRI圖像建立訓練集，對MRI成像進行直腸癌的準確定位和細分，該自動分割程序具有良好的診斷性能，其細分效果與專家手動勾畫的細分水平相當（DSC為0.70）。同時，在分類方面該自動程序能夠正確分類腫瘤體素（AUC=0.99）。2018年，青島大學附屬醫院盧云團隊利用AI開發了Faster R-CNN架構，納入28 080張直腸癌淋巴結轉移的MRI圖像，建立了AI學習訓練的影像數據庫并進行驗證，對每例患者MRI圖像的診斷時間僅為20 s，是影像科醫師診斷時間的1/30，診斷的AUC高達0.912，具有良好的臨床可行性［32］。該Faster R系統是對高分辨率MRI圖像的淋巴結轉移進行識別和診斷，一定程度上減輕了影像科醫師的工作量，并降低影像學專家的診斷水平差異帶來的判斷誤差。

（三）結直腸癌病理圖像與AI

病理診斷是疾病的金標準診斷，病理結果可能會受到切片厚度、均勻度、染色程度等圖像質量影響，導致不同經驗的病理醫師得出不同結論。20世紀60年代，Prewitt等［33］將普通血液涂片的顯微鏡視野掃描成簡單圖像，然后將光學數據轉換為光密度值矩陣，以進行計算機圖像分析，這被認為是數字病理學的開端。數字化病理的核心技術是全玻片數字掃描與病理圖像分析的算法，全玻片數字掃描技術（whole slide imaging，WSI）是一種現代數字系統與光學設備有機結合的技術，它通過高分辨顯微鏡掃描采集到的數字圖像，再利用計算機對圖像自動進行分割并拼接處理，量化病理圖像的紋理、形狀、大小、矩陣密度值和顏色等信息，最后得到數字病理切片。基于深度學習算法的CNN在近年來取得飛速進步，為數字病理學的發展提供了基礎。

AI在病理圖像處理領域的應用，簡單說是對拍攝和掃描的圖像進行預處理、分割、特征提取和分類以獲取數字信息。數字化病理通過CNN可以對采取到的結直腸腺瘤進行分析。通過計算機軟件來量化細胞形態、細胞核與細胞質面積、核漿比、細胞核的核分裂像，血管壁厚度、血管密度及腔體面積等一系列的量化標準，來判斷組織學分型和預測患者的生存和預后。Kainz等［34］使用兩個不同的CNN分類器對蘇木精-伊紅染色圖像進行像素級分類，當第一個分類器將腺體與背景分離時，第二個分類器則將腺體結構識別出來。對病理圖像進行分割識別并生成最終結果，辨別良惡性腸道腫瘤的準確率達到了95%～98%。Awan等［35］使用一種稱為最佳比對度量（BAM）的新穎度量來測量腺體的形狀，使用支持向量機（SVM）分類器從BAM得到的形狀特征進行訓練，交叉驗證后可以區分正常組織和結直腸癌組織的準確率達到了97%。

AI有助于克服病理學家的主觀視覺評估的局限性，提高病理醫師診斷的準確性和客觀性。有研究報道，在4 600例宮頸細胞學篩查中，數字化閱片數每小時約為單純人工閱片的2倍，異常細胞檢出率比單純人工閱片的檢出率增加了33.40%［36］。基于ANN的CellaVision DM96自動化數字圖像分析系統通過定位紅細胞、分割細胞圖像、提取細胞特征進行外周血涂片分析，DM96對細胞分類結果的準確性＞80%［37］。因此，AI可以輔助病理醫生的診斷，初步處理海量的簡單病理圖像和提供初步病理診斷，將大大減少病理醫生的工作量。

四、AI在醫學應用上的不足

目前，AI在許多方面都不同于人類的智慧，例如AI僅僅針對一項具體任務進行訓練并建立神經網絡，只有極少數的人類智能［38］，不能狹義地認為有AI領域就有最先進的技術。AI這種進步是用自下而上的方式來解釋它所感知到的信息和簡單任務，但它們缺乏高層次的、自上而下的系統知識，并且無法像人腦那樣建立關聯和自我分析判斷，因此AI仍處于起步階段。

首先，數據仍然是深度學習的最核心部分。研究指出，深度學習是基于輸入的數據或圖像（“喂數據”），然后自我學習并建立神經網絡的算法模型。數據對于以深度學習為代表的學習模型至關重要［38］。其次，目前構建的AI模型只適用于特定臨床范圍，一旦超出該范圍就會毫無作用。例如，根據主要來自黃種人的數據訓練出的AI模型，對于白種族或少數族裔可能效果不佳，在美國訓練的AI模型在亞洲可能效果不佳［39］。這種局限性很難讓某一種AI模型普遍適用于全球范圍內。深度學習模型通常看起來更像是“黑匣子”，是端到端的學習設計，吸收數據并生成及輸出結論，并不能明確解釋其輸出結論的原理及過程。臨床醫生判斷息肉是否癌變時，常常根據結腸鏡檢查、病理檢查等一系列主要和次要標準。但是，AI僅僅給出一個結果，這不禁讓我們質疑結論是否準確［40］。

五、AI技術在醫學中的展望

AI作為一門新興技術，在結直腸癌診斷方面取得了令人驚喜的結果。雖然各國在數據方面都保持著比較謹慎的態度，但是可以料想在全球化進程的發展，未來全球數據共享時，深度學習算法將可以運用全球數據進行訓練學習，構建出一種適用于全球患者的AI疾病預測模型。或者未來AI能夠直接突破目前AI模型的“模型偏差”的局限性，通過對最本質的、最根本的特征構建模型，并且對特征進行定量化，解釋如何通過這個AI模型得出結果，解決目前“黑匣子”的困擾［28］。在AI技術不斷進步的同時，我們應該時刻謹記：AI僅僅只是一個工具，AI永遠也不可能取代人類。AI作為一個工具只會與人類的聯系越來越緊密，在臨床實踐中，臨床醫師可以更好的使用AI這個工具，進行疾病輔助診斷、制定治療方案及療效預測等，從繁忙的工作中將臨床醫師解放出來，更好的為患者服務。