甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌血流感染41例臨床特征及發生危險因素分析

劉泉波，鄭 銳

血流感染是全球死亡率上升的重要原因[1]，是日益增長的公共衛生問題。金黃色葡萄球菌是引起醫院感染的主要病原菌之一，該菌感染與高患病率、高死亡率以及住院時間延長密切相關[2-4]。其中，甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）致病力強，治療困難，在臨床實踐中，對患者的健康危害較大。早期、有效的甄別MRSA血流感染對于臨床工作意義重大。

目前，國內對于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）和MRSA血流感染的臨床研究多為描述性研究，或為對臨床特征、耐藥性以及危險因素等單一方面的比較分析[5-6]，缺乏兩者整體上的比較分析。為此，本研究回顧性分析2012年1月—2019年5月中國醫科大學附屬盛京醫院MSSA與MRSA 血流感染患者的臨床特征、耐藥性、發生危險因素，為疾病的診治提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象

以我院2012年1月—2019年5月共計1 049例成人革蘭陽性葡萄球菌血流感染的病例為研究對象，從中篩選出159例金黃色葡萄球菌單一血流感染的病例，其臨床和流行病學數據來自患者的住院資料。

金黃色葡萄球菌血流感染診斷標準：至少1次血培養為金黃色葡萄球菌，且多次血培養結果為同一種細菌；患者有感染的其他臨床依據，且存在以下癥狀或體征中的任何一項：發熱（＞38℃）、寒戰或低血壓[7]。排除多次血培養結果不一致，或1次血培養分離出≥2種致病菌的病例。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 通過醫院信息系統（HIS），查找金黃色葡萄球菌單一血流感染患者的住院資料。包括：年齡、性別、飲酒史、吸煙史、住院時長、住院費用、感染發生前住院時長、入院時體溫、血流感染前后24 h最高體溫、感染來源、醫院獲得性血流感染、既往手術史、既往抗菌藥物使用、入院后血流感染前抗菌藥物的使用、血流感染前胰島素使用、住院期間血流感染前手術、入院后血流感染前侵襲性操作、感染相關指標等。根據藥敏試驗結果將金黃色葡萄球菌血流感染患者分為MRSA組和MSSA組。

1.2.2 相關定義 既往抗菌藥物的使用，指血流感染發生前30 d以內使用抗菌藥物情況。既往手術史：血流感染發生30 d以前的手術史。醫院獲得性血流感染：入院≥2 d后首次血培養金黃色葡萄球菌陽性結果。社區獲得性血流感染：入院2 d 內首次血培養結果為金黃色葡萄球菌。

1.2.3 統計學方法 所有數據采用SPSS 23.0統計學軟件處理數據，計數資料以n（%）表示；計量資料若為正態分布，則以±s表示，若為非正態分布，則以中位數（四分位數）表示。符合正態分布的計量資料采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料采用非參數檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。多因素分析采用logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

共收集成人葡萄球菌血流感染病例1 049例，根據納入和排除標準，共篩選出159例成人金黃色葡萄球菌單一血流感染的病例。其中MRSA 血流感染41例（25.8%），MSSA 血流感染118例（74.2%）。159例患者中男89例（56.0%），年齡（56.7±16.0）歲，有飲酒史患者41例（25.8%），有吸煙史患者47例（29.6%），住院時長為22.0（15.0，35.0）d，住院花費為40 957.3（20 694.4，80 705.8）元。詳細臨床資料見表1。

2.2 臨床特征比較

根據單因素分析可知，MRSA血流感染患者的年齡[（63.3±16.9）歲]與MSSA血流感染患者的年齡[（54.9±15.4）歲]相比，差異有統計學意義（P=0.004）。MRSA血流感染患者血流感染前住院時長、 入院后血流感染前實施消化系統手術的例數占比、入院后血流感染前留置胃管的例數占比均高于MSSA血流感染患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。性別、吸煙史、飲酒史、入院后血流感染前青霉素類抗菌藥物的使用、糖皮質激素的使用、入院后血流感染前置入中心靜脈置管兩組比較差異無統計學意義。見表1。

表1 MSSA和MRSA 血流感染的臨床特征Table 1 Clinical features of MSSA versus MRSA bloodstream infections

2.3 合并癥分析

MRSA血流感染組患者存在消化系統疾病48.8%（20例）與MSSA血流感染組26.3%（31例）相比，差異有統計學意義。而存在腫瘤、肝臟疾病、泌尿系統疾病等合并癥的患者在MSSA和MRSA 兩組中差異無統計學意義。見表2。

表2 MSSA和MRSA 血流感染的合并癥疾病Table 2 Complications of MSSA versus MRSA bloodstream infections

2.4 耐藥性分析

本研究未發現利奈唑胺、萬古霉素耐藥菌株。MRSA 血流感染患者中的克林霉素耐藥率85.4%（35株）與MSSA血流感染患者中克林霉素耐藥率56.8%（67株）相比，差異有統計學意義。MSSA 和MRSA 血流感染患者均易出現克林霉素、青霉素G及紅霉素耐藥。見表3。

表3 血流感染分離的MSSA和MRSA 的耐藥分析Table 3 Antimicrobial resistance of the MSSA and MRSA strains isolated from bloodstream infections

2.5 MRSA血流感染的獨立危險因素

經多因素分析結果可知，在金黃色葡萄球菌血流感染患者中，感染發生前住院時長、既往消化系統手術史、血流感染前插入胃管、既往碳青霉烯類抗生素的使用是發生MRSA血流感染的獨立危險因素。見表4。

表4 MRSA 血流感染發生危險因素分析Table 4 Risk factors for MRSA bloodstream infections

3 討論

本研究表明，在金黃色葡萄球菌血流感染患者中，既往消化系統手術是MRSA血流感染的獨立危險因素。Loftus[8]指出術中麻醉工作環境的細菌污染可導致相關病原體的傳播，引起術后感染率的增加。有些MRSA菌株在清潔和/或消毒后依然存在，且在手術室之間轉移。有些手術室因環境未得到充分清潔和/或消毒導致MRSA菌株的部分殘留，導致手術患者MRSA的感染。Deshpande等[9]發現，隔離室的地板由于經常被醫療相關病原體感染，且這些病原體可能通過與地板上的醫療設備接觸而轉移到手上，從而引起相關病原體的感染。Kanamori等[10]研究發現手術室地板可能是醫療保健相關多重耐藥（MDR）病原體的儲存庫，在實施接觸預防的情況下，有明確MDR菌定植或感染的患者接受手術治療后，盡管環境清潔和/或消毒可顯著降低手術室環境表面的污染，但仍有一些MRSA殘留。在所有手術室樣本中只檢測到MRSA，且即使在手術后清潔/消毒后，不同手術室的不同環境場所也鑒定出MRSA菌株，并且在患者手術前均存在MRSA菌株。

腸道菌群由眾多微生物組成，它們與宿主間相互作用，在健康和疾病中起著至關重要的作用。由于各種圍手術期的干預措施，以機械腸道準備和抗生素預防為主，消化系統手術會對微生物群產生重大影響[11]。機械腸道準備用于“凈化”胃腸道，并使腸道更便于手術環境，然而，機械腸道準備并不能減少腸道黏膜和管腔中細菌的濃度[12]。機械腸道準備的多維清潔操作以及短鏈脂肪酸含量的降低可能導致腸壁屏障受損，從而導致細菌移位和可能的感染并發癥發生[13]。機械腸道準備的持續時間也會影響消化系統手術后的微生物群組成。由于非病原性細菌構成了腸道微生物組的絕大部分，機械腸道準備主要減少了有益的種群，例如雙歧桿菌和乳桿菌，使病原菌如葡萄球菌得以繁衍[13]。此外，圍手術期抗生素的使用引起腸道菌群的變化，也可促進細菌移位導致血流感染的發生[14]。

腸道菌群術后成分的改變可能導致毒力增強，病原體增殖以及有益微生物減少，從而導致嚴重的并發癥，包括吻合口漏和手術部位感染。盡管術中直接污染和/或腸道內容物溢出是手術部位感染的明顯危險因素，在有針對性的全身抗生素治療后或在沒有腸道操作和術中污染的情況下，手術部位感染仍會發生，尤其是MRSA會定植[15]。根據微生物群介導的手術部位感染（SSI）的機制，低含量的腸道病原體（例如MRSA）可在巨噬細胞或嗜中性粒細胞內部轉移至遠端傷口部位，從而導致臨床感染[16]。最近的一項研究證實，通過口服MRSA管飼法與抗生素治療相結合的腸道定植可通過MRSA的中性粒細胞內易位引起小鼠遠處傷口感染和膿腫的發展[17]。因此，消化系統手術后腸道菌群的改變可能會破壞這種機制，導致傷口愈合不當，皮膚菌群成員（如金黃色葡萄球菌）污染以及隨后的SSI。

本研究表明，在金黃色葡萄球菌血流感染患者中，既往碳青霉烯類抗生素的使用是MRSA血流感染的獨立危險因素。碳青霉烯類抗生素為β內酰胺類抗生素，對許多病原體具有抗菌活性[18]。既往研究開發了風險預測模型，以識別入院時不太可能患有MRSA肺炎的患者[19]。該評分中，既往30 d內靜脈注射抗生素治療為評分的重要組成部分，考慮與衛生保健相關肺炎有關。根據耐藥細菌的篩選規律可知，不合理的抗菌藥物使用殺死多數細菌，導致耐藥菌不斷被篩選出來。本研究中既往使用的碳青霉烯類抗生素可殺滅大多數細菌，可能篩選出耐藥的金黃色葡萄球菌。

Casey等[20]指出部分醫院獲得性MRSA感染的患者在被診斷前30～365 d使用過碳青霉烯類抗生素。且多因素分析發現，2年前抗菌藥物使用與MRSA感染的發生有關，而既往碳青霉烯類抗生素使用與MRSA感染的發生無關。抗菌藥物可促進 MRSA 感染，既往抗生素使用是MRSA感染發生的獨立危險因素，與既往兩項研究一致[21-22]，提示抗菌藥物與MRSA感染之間的關系與抗菌藥物種類和使用次數有關。不管抗菌藥物的種類如何，對于接受過多種抗菌藥物治療的患者而言，抗菌藥物和MRSA之間的關聯更強[22]。多種抗菌藥物通常用于病毒引起的疾病，存在抗菌藥物相關的MRSA感染風險，為更加合理使用抗生素提供了依據。一項針對全年齡段患者的研究指出[23]，醫院獲得性MRSA血流感染的患者在血流感染發作前2個月的抗菌藥物使用以及血流感染前住院時長，與醫院獲得性MSSA血流感染患者相比，差異具有統計學意義，且血流感染發作前2個月的抗菌藥物使用是醫院獲得性MRSA血流感染的獨立危險因素。但該研究未對既往抗菌藥物使用進行分類。

本研究存在一些不足，由于本研究樣本量較小，并未涉及30 d死亡率及預后危險因素的分析。本文為回顧性研究，存在對病史信息采集不充分的情況，可能造成數據上的偏倚，與既往大樣本量研究對比可能存在結果的差別。本研究未進一步將社區獲得性血流感染分類，未能進一步探討MRSA來源與各變量間的關系。在耐藥性分析中，對于碳青霉烯類抗生素藥敏結果的缺乏，無法進一步了解MRSA菌株對于碳青霉烯類抗生素的耐藥情況，因而需在進一步的研究中不斷完善，從而進一步探討其內在聯系。

綜上所述，在金黃色葡萄球菌血流感染患者中，血流感染發生前住院時長、既往消化系統手術史、血流感染前插入胃管、既往碳青霉烯類抗生素的使用是MRSA血流感染的獨立危險因素。在臨床工作中，應更加關注上述因素的存在對于金黃色葡萄球菌血流感染的影響，對密切監測血流感染的情況以及工作中指導臨床治療提供寶貴意見。