子宮內膜癌放療臨床研究進展及副反應預后分析

葉明月，王金寶，程光惠

(吉林大學中日聯誼醫院 放療科，吉林 長春130033)

子宮內膜癌是發生于女性子宮內膜的一種上皮性惡性腫瘤，是女性生殖道常見的惡性腫瘤之一。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的2020年世界癌癥報告顯示[1]：子宮內膜癌是女性中第六大最常見的癌癥，2020年新增41.7萬例，死亡9.7萬例。子宮內膜癌的治療方法包括手術、放射治療、化療和激素治療，以綜合治療為主。手術是首選的治療方式，隨著放射治療技術的不斷發展，放射治療已在子宮內膜癌的治療中得到廣泛應用。放射治療可以作為根治性治療方式單獨應用，也可以與手術聯合，應根據個體化原則選擇適合患者的治療方式。本文旨在對常用放療技術、不同照射方式的靶區范圍、處方劑量以及治療后的臨床結果及副反應進行綜述。

1 放射治療技術

子宮內膜癌的放射治療包括外照射(external beam radiotherapy，EBRT)和近距離放射治療(brachytherapy，BT)兩種方式。EBRT既往有全盆照射和四野盒式照射，傳統體外照射雖然能充分地包括腫瘤組織，但也包括了周圍正常器官，隨放療劑量的增加可能會導致相關放療副反應的發生。三維適形放射治療(3D conformal radiation therapy，3D-CRT)能夠在三維空間上規劃放射治療區域，使放射束與腫瘤三維形狀相匹配，從而使靶區局部劑量高，而周圍正常組織器官受量減少[2]。自本世紀初以來，調強放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)逐漸取代了標準的3D-CRT技術，廣泛應用于盆腔腫瘤的治療。IMRT可以根據治療區域的不同部位調整輻射劑量，并且能夠形成凹形邊緣，以減少與鄰近正常組織的接觸。容積旋轉調強放療(volumetric modulated arctherapy，VMAT)是一種IMRT技術，在治療過程中，機器圍繞著病人轉動，放射束隨移動不斷地適應腫瘤體積[2]。子宮內膜癌BT由于其良好的局部控制及低毒性也越拉越多應用與子宮內膜癌的治療。BT最早采用傳統的斯德哥爾摩法、巴黎方法等，后來出現的Heymen宮腔填塞法彌補了傳統宮腔內照射劑量不均勻這一不足?，F在較為廣泛使用的是后裝近距離放射治療，包括腔內近距離放射治療(intracavitary BT，ICBT)及組織間插植近距離放射治療(interstitial BT，ISBT)。ICBT可用于未行手術及術后患者，較為常用的施源器有卵圓體施源器、陰道圓柱體施源器、單通道及多通道施源器等。ISBT則較多應用于未行手術治療的患者及復發患者[3-5]。

2 根治性放射治療

子宮內膜癌根治性放射治療一般適用于不能耐受手術、晚期無法手術、伴有嚴重合并癥(例如肥胖、糖尿病、心血管疾病和肺部疾病)、高齡等不宜手術的患者[6]。腫瘤局限于子宮體時，建議行EBRT和/或BT；腫瘤侵犯宮頸時，建議行EBRT聯合BT[7]。外照射的腫瘤靶區(Gross Tumor Volume，GTV)為原發腫瘤和盆腔內轉移實體腫瘤部位，臨床靶區(Clinical Target Volume，CTV)還要包括髂總、髂外、髂內、閉孔淋巴結引流區、全部子宮、宮旁及陰道上段和陰道旁組織。如有宮頸受侵，還應包括骶前淋巴結區。擴大野照射包括盆腔野加上整個髂總和腹主動脈旁淋巴結區，至少高出腎血管水平1-2 cm[8]。2015年美國近距離放射治療協會(American Brachytherapy Society，ABS)[9]指南共識將GTV定義為T2加權MRI中可見的異常影像；CTV包括整個子宮、宮頸和陰道上部1-2 cm。2000年的ABS指南[10]將CTV定義為整個子宮、宮頸和陰道上部3-5cm。單純行BT使處方劑量GTV≥80Gy，CTV D90≥48Gy；BT聯合EBRT時使處方劑量GTV≥80Gy，CTV≥65Gy。BT不可行的情況下，可以應用IMRT或立體定向放射治療使子宮腫瘤部位的總劑量至少達到65Gy[11]。

3 術后放射治療

目前，子宮內膜癌輔助放射治療的適應癥是基于危險因素的存在。不同機構對危險分組有不同的定義，總體上是從年齡、分期、G分級、病理類型、肌層浸潤深度、淋巴脈管間隙浸潤來分為低危、中危、高-中危及高危組(表1)。輔助治療的選擇取決于預后風險組。

表1 不同機構對子宮內膜癌危險分組的描述

子宮內膜癌術后EBRT的CTV包括髂總、髂外、髂內、閉孔淋巴結引流區、宮旁及陰道上段和陰道旁組織。如有宮頸受侵，還應包括骶前淋巴結區。擴大野照射包括盆腔野加上整個髂總和腹主動脈旁淋巴結區，至少高出腎血管水平1-2 cm[8]。ESGO- ESTRO- ESP指南[11]建議采用處方劑量45-50.4Gy/25-28f。對鏡下可見的殘留淋巴結、淋巴結包膜外受侵和陽性切緣給予整體或序貫EBRT推量，總劑量至(EQD2)55-60Gy；對肉眼可見的或巨大的病灶，總劑量至66Gy。NCCN指南[7]認為對于術后嚴重的殘余病變，并且該區域可以充分定位時，根據正常組織的耐受性給予60-70Gy的處方劑量都是可行的。行BT時靶區范圍不應超過陰道上2/3。如果有廣泛LVSI或切緣陽性，可以考慮治療更長的陰道[7]。單純行BT可采用 6Gy×5f照射參考陰道表面，或7Gy×3f/5.5Gy×4f照射參考陰道表面下方0.5cm，或在EBRT后作為增強推量時給予4-6Gy×2-3f照射參考陰道表面，使CTV(EQD2)達到60-70Gy[7]。

4 放射治療相關副反應

盆腔EBRT和陰道近距離放射治療(vaginal brachytherapy，VBT)均可導致急性毒性和長期并發癥的發生。已發表的文獻顯示EBRT副反應主要有疼痛、疲勞、聽覺損害、皮膚反應、泌尿生殖道反應(尿頻、尿失禁、膀胱炎)、胃腸道反應(惡心、腹瀉、腸梗阻、便失禁)、血液學反應、神經病變(運動性神經病變、感覺性神經病變)、軟組織反應、骨盆不全性骨折等[15-18]。Ta M-H等[19]的結果顯示：最常見的毒性是胃腸道和泌尿生殖道反應，與3D-CRT相比，IMRT的早期泌尿生殖道毒性和早、晚期胃腸道毒性均較少。與EBRT相比，VBT對陰道的適形劑量使得周圍正常組織的受量較小，因此膀胱、直腸、腸道、骨骼和骨髓的毒性發生率很低。VBT的主要毒性風險是使近端陰道形成陰道閉鎖、狹窄和/或陰道縮短。研究表明，高級別陰道并發癥的發生率很低，使用較低劑量的分割方案可以顯著降低發生率。近距離放射治療中會出現的副反應還包括出血、穿孔、感染、陰道裂傷等。Huang K等[5]的研究顯示，在對40例局部復發子宮內膜癌行ISRT時，個別患者會觀察到晚期3-4級毒性，包括直腸出血、放射性壞死、直腸陰道瘺、膀胱炎、繼發性骨關節炎。放射治療引起的血象改變主要為白細胞下降，白細胞嚴重降低時可給予適當的升白藥。放射治療過程中可以給予皮膚防護劑減輕皮膚損傷。行近距離放射治療過程中應選擇大小合適的施源器，以避免施源器尺寸過大對陰道造成損傷，并在超聲引導下放置，避免子宮穿孔的發生。操作過程中應嚴格遵守無菌原則，降低感染。對于出血的患者，應及時給予壓迫止血或紗布填塞止血，必要時可給予血凝酶等止血藥物。目前CT和MRI圖像引導下制定的精確放療計劃很少發生嚴重的副作用。醫生有必要對子宮內膜癌患者定期隨訪，應特別注意預防和及時處理輻射誘導的副作用。例如，通過常規使用陰道灌洗、陰道擴張器和局部措施可以預防陰道照射后的陰道縮短和縮窄。通過及時的保守治療，膀胱、直腸和小腸的慢性炎癥在一定程度上可以緩解。

5 臨床結果

Ta M-H[19]等對83名子宮內膜癌術后接受放射治療的患者進行了隨訪。其中47例接受了3D-CRT，36 例接受了IMRT。中位隨訪時間為50個月。3D-CRT組和IMRT組在生存方面沒有顯著差異，5年總生存率(Overall Survival，OS)分別為74.6%和78%，5年無病生存率(Disease Free Survival，DFS)分別為60.3%和76.2%。隨訪2年和5年，局部控制率(Local Control Rate，LC)分別為96.2%和94.5%。He S等[20]對128名子宮內膜癌術后接受IMRT的患者進行得長期隨訪結果顯示：中位隨訪時間為57個月，5年局部復發率為2.5%，5年遠處轉移率、DFS、OS分別為16.5%、73.4%和77.4%。Shih KK等[21]對46例Ⅰ-Ⅲ期子宮切除/雙側輸卵管卵巢切除術后接受IMRT患者的隨訪結果顯示：中位隨訪時間為52個月，5年復發率為9%，5年DFS為88%，5年OS為97%。影響宮體癌患者預后的因素有分期、肌層浸潤深度、病理類型、組織學分級、淋巴結轉移、宮外擴散情況等諸多因素[15,22]，患者的全身情況、治療方法的選擇也是影響預后的重要因素。從既往已發表文獻可以看出，在輔助治療高中危子宮內膜癌時，IMRT在LC、DFS和OS等方面并不次于3D-CRT[20-21,23-26]，且胃腸道毒性的發生率較低[19]。

van der Steen-Banasik E等[27]對不能手術而應用單純放射治療的子宮內膜癌患者進行了系統回顧。共分析了25篇文章，2 694名患者接受了單純放射治療。1 278例接受EBRT聯合BT，1 383例接受單純BT，33例接受單純EBRT。結果顯示：1 322名患者的5年疾病特異性生存率為78.5%。1 210名患者5年局部控制率為79.9%。2 027名患者的5年總體生存率為53.2%。其中24篇文章報道了與治療相關的毒性。只有一小部分患者因嚴重并發癥需要手術治療，平均發生率為1.6%。嚴重晚期并發癥的發生在接受EBRT聯合BT的患者中更為常見，平均發生率為3.7%，而接受單純BT和單純EBRT的患者分別為2.8%和2.1%。上述系統綜述結果表明，對于不可手術的子宮內膜癌患者，單純行EBRT和/或BT是可行的，且耐受性良好。但由于不能手術的子宮內膜癌患者的罕見性，目前還沒有高質量的證據指導這一特定群體的適當管理方法。BT應用于子宮內膜癌陰道復發患者也顯示出可行性及有效性。例如，在Baek S等[3]的研究顯示，行BT(ISBT及ICBT)后，5年OS、無進展生存率(Progression Free Survival，PFS)和LC分別為84%、52%和78%。其中初次手術時的病理分級(G1-2及G3)是影響OS和PFS的重要預測因素，5年OS分別為96%和40%(P<0.01)，而5年PFS分別為58%和0%(P<0.01)。年齡(≥60和<60歲)和BT方式(ISBT與ICBT)是影響LC的重要預測因素，相應的5年LC為74%(≥60歲) 和100%(<60歲)(P= 0.020)；85%(ISBT)和56%(ICBT)(P=0.035)。PORTEC-2結果支持VBT治療中高危患者的陰道復發率不低于EBRT，并且相較于盆腔放療觀察到更少的胃腸道毒性[28]。VBT作為EBRT后推量，聯合化療，對高危組織學患者已經顯示出很好的治療效果，盡管不存在支持VBT推量的隨機數據。一項多中心回顧性研究[29]顯示了VBT與無RT相比對總生存率的有利影響，絕對風險降低17.7%。

6 小結與展望

子宮內膜癌首選手術治療，大部分輔以術后放射治療。盡管手術技術、麻醉方式和圍手術期管理水平已經不斷提高，還是有一些患者因內科合并癥不能耐受手術，因此，子宮內膜癌的放射治療成為了一種重要的治療手段。隨著多年來各種技術的開展，放射治療已在子宮內膜癌中顯示出良好的治療效果。然而，一直以來患者的生存期是大家關注的重點，治療對患者生活質量的影響卻是一個被忽視的研究領域。臨床醫師有必要更好地利用先進的影像學成像技術，以獲得更精確的靶區范圍及治療計劃，從而降低毒性反應，提高患者的生存質量。