基于融合雙模態超聲瘤內瘤周影像的乳腺腫瘤分類*

肖冰冰，袁剛，鄭健，郭建鋒，崔文舉△，江慶△，楊曉冬

(1.上海大學通信與信息工程學院，上海 200444；2.中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所 蘇州 215163；3.南京醫科大學附屬蘇州醫院 蘇州市立醫院，蘇州 215001)

1 引 言

乳腺癌是女性死亡率最高的惡性腫瘤之一[1-2]。早期篩查和診斷是提高乳腺癌預后的關鍵，超聲檢查由于成本低、無輻射及實時性等優點，成為乳腺腫瘤早期篩查的主要方式[3]。但是傳統的灰階超聲檢查在乳腺腫瘤診斷中存在噪聲較多、可重復性較差、診斷結果假陽性較高等不足。

彈性超聲成像可以反映乳腺組織和腫瘤組織生物力學信息，在乳腺腫瘤診治中應用日益廣泛[4]。融合灰階超聲與彈性雙模態超聲影像，有助于降低乳腺腫瘤診斷結果的假陽性。李易鳳等[5]的研究證明，剪切波超聲結合Emax可以提高乳腺良惡性腫塊診斷的準確率和特異性。

影像組學通過挖掘醫學圖像中的高通量特征，可以提取到無法直觀觀察到的影像學特征，許多研究證明其具有一定輔助診斷能力[6]。在乳腺超聲方面，Qiao等[7]根據BI-RADS報告提取的乳腺超聲影像特征，挖掘了更多的數字影像特征。肖榕等[8]探討了基于灰階超聲的影像組學預測乳腺腫瘤良惡性的價值，其模型的預測性能與年資10～12年醫生相當。在彈性超聲方面，索靜峰等[9]基于彈性超聲與灰階超聲的雙模態超聲影像組學方法評價腋窩淋巴結轉移狀態，證明其相比單模態影像、灰階超聲和彈性超聲，對腋窩淋巴結轉移狀態具有更好的診斷性能。

此外，研究表明在乳腺腫瘤發展過程中，腫瘤周圍微環境也十分重要。瘤周組織在腫瘤的發生、發展、浸潤和轉移中起到重要作用，其特征表現為：新生血管數量和微血管密度增加,免疫相關細胞浸潤和細胞外基質重構，并導致組織硬度增加[10]。腫瘤微環境包括腫瘤及腫瘤周圍組織，可以通過影像學方法直觀顯示?；诹鰞攘鲋苡跋?，Sun等[11]借助影像組學方法探索了瘤周影像在預測乳腺腫瘤前哨淋巴結狀態中的價值，發現來自瘤周區域的影像特征與乳腺前哨淋巴結的病理檢查結果具有相關性。

本研究基于乳腺灰階超聲和應變彈性超聲的雙模態瘤內瘤周影像，構建了具有乳腺腫瘤良惡性分類輔助診斷能力的影像組學模型，探討彈性超聲影像和瘤周影像對乳腺腫瘤良惡性分類的診斷價值。

2 實驗方法

2.1 實驗數據與預處理

本研究所用圖像數據來自蘇州市市立醫院超聲科，包括2018年1月到2019年12月同時行灰階超聲及彈性超聲成像的135例患者(其中良性46例，惡性89例)，患者的平均年齡為(49±14)歲。采用mindray公司的Resona 7系列超聲診斷儀，探頭型號為L14-5WU。本研究申請通過醫院倫理委員會論證。所有良惡性標簽均以病理檢查結果為金標準。

每個超聲圖像的腫瘤輪廓ROI區域由一位具有五年以上臨床經驗的超聲醫生勾畫。灰階超聲與應變彈性超聲圖像為同機位同時采集，在勾畫過程中只對灰階超聲圖像進行勾畫，并映射到彈性超聲圖像上。具體圖像見圖1。其中，圖1(a)為灰階超聲圖像，圖1(b)為應變彈性超聲圖像。

腫瘤周圍區域簡稱為瘤周區域(peritumor，Peri)，具體操作是將勾畫的腫瘤輪廓ROI區域向周圍擴大5 mm，擴大的區域即為瘤周區域。每個超聲圖像，最終被劃分為三部分：瘤內區域ROI、瘤周區域Peri、ROI與Peri的組合區域(combine，Comb)。由圖1(a)可知，綠色曲線內區域為ROI影像，紅色曲線與綠色曲線之間區域為Peri影像，紅色曲線內包括綠色曲線內區域為Comb影像。

圖1 乳腺病灶的雙模態超聲圖像

彈性超聲根據組織的軟硬程度顯示為不同的顏色，根據色彩條將彈性超聲圖像轉換成軟度圖[9]，見圖2。

圖2 彩色圖與轉換后的軟度值圖

2.2 特征提取

本研究共提取了形態學特征、圖像強度特征和紋理特征三類特征。其中，形態學特征使用MATLAB(R2018a)編寫代碼進行提取，強度特征和紋理特征使用pyradiomics包[12]提取。腫瘤的輪廓勾畫只在灰階超聲上進行，形態學特征為在灰階超聲上的腫瘤ROI的形態特征。

形態學特征(14個)包括：腫瘤ROI周長、ROI面積、周長面積比、ROI高度、ROI寬度、高度寬度比、圓度、矩形度、伸長度、擬合橢圓長軸長、擬合橢圓短軸長、擬合橢圓長軸與皮膚所夾銳角、最小外接凸多邊形面積、最小外接凸多邊形面積與腫瘤去面積比、分葉數、葉指數。

強度特征(18個)主要包括圖像灰度值的一階統計量，反映灰階圖像的回聲強度和彈性應變圖上的應變程度。例如百分位數(10 percentile, 90 percentile)、能量、熵、峰度、偏度、最大值、最小值、均值等。

紋理特征(75個)主要包含灰度共生矩陣(gray level cooccurrence matrix，GLCM)、灰度游程矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)、灰度區域大小矩陣(gray level size zone matrix，GLZM)、灰度相關矩陣(gray level dependence matrix，GLDM)和相鄰灰度差分矩陣(neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM)5個矩陣的相關特征。

2.3 特征選擇

冗余特征導致分類結果較差，而特征選擇能有效降低特征維度，刪除冗余特征，提高分類結果準確性。本研究使用最小絕對收縮和選擇算法(least absolute shrinkage and selection operator，Lasso)[13]對特征進行篩選。具體實現方法為進行100次五折交叉驗證，選擇分類結果最好的20組實驗，并記錄出現次數大于或等于15的特征，由于每組實驗的特征本身具有數據差異，因此挑選出的特征數目也不相同。

2.4 分類器設計

支持向量機(support vector machine, SVM)[14]作為影像組學中常用的分類模型，已在多個研究中證實了其模型效果。本實驗中選取SVM作為分類器，對乳腺腫瘤良惡性進行二分類。實驗樣本量有限，因此采用五折交叉驗證的方法評估模型的性能。為消除五折數據劃分時的隨機性，需獨立重復多次五折交叉驗證，具體數值通過分析AUC值的標準差進行確定。通過實驗發現采用100次交叉驗證，其標準差小于2%(具體參考表3到表6的結果)，表明本模型具有較高的穩定性，故選擇100次五折交叉驗證。

3 實驗與結果

實驗數據共6組，分別為：超聲ROI影像(B-ROI)、超聲Peri影像(B-Peri)、超聲Comb影像(B-Comb)、彈性超聲ROI影像(E-ROI)、彈性超聲Peri影像(E-Peri)和彈性超聲Comb影像(E-Comb)。

將良性腫瘤作為正樣本，惡性腫瘤作為負樣本，通過預測結果計算得到真陽性、假陽性、真陰性和假陰性。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積(area under curve，AUC)、準確率(accurary，Acc)、敏感性(sensitivity，Sen)、特異性(specificity，Spe)作為評價指標。定義如下：

(1)

(2)

(3)

其中TP、TN、FP、FN的具體含義見表1。

表1 二分類混淆矩陣

本研究的三組對比實驗，分別探討了融合灰階超聲和應變彈性超聲雙模態影像對乳腺良惡性的輔助診斷價值，融合瘤內瘤周影像的診斷價值和融合所有影像的診斷價值。實驗類別及每組實驗所提取的特征數，見表2。

表2 實驗類別及篩選的特征數目

3.1 雙模態超聲影像模型對比分析

本研究探討了融合灰階超聲和應變彈性超聲雙模態影像組學模型對乳腺腫瘤良惡性的診斷價值。實驗數據包括B-ROI影像、E-ROI影像以及兩種模態融合的影像，實驗結果和ROC曲線，見表3和圖3。當將兩種模態影像特征融合時，與單模態灰階超聲相比，實驗結果的AUC、準確率和特異性分別提高了0.0367、0.0089和0.0438。特異性提高較大，說明相比單模態超聲，融合雙模態超聲影像對降低診斷結果的假陽性具有一定價值。

表3 灰階超聲ROI與應變彈性ROI結合的分類結果

圖3 灰階超聲ROI與應變彈性ROI結合的分類結果ROC曲線

3.2 瘤內瘤周影像模型對比分析

本研究主要對瘤周影像的診斷價值作了驗證，將B-ROI和B-Peri影像特征融合后，預測結果的AUC、準確率和敏感性均有不同程度的提高，分別為0.0079、0.0085、0.0192，說明瘤周影像對乳腺良惡性診斷具有一定價值。此外，通過探索B-Comb影像的診斷價值，發現相比分區域提取特征后建立預測模型，對B-Comb完整影像建模得到的結果更好，實驗結果及ROC曲線見表4和圖4。AUC、準確率、特異性和敏感性分別為(0.8396±0.0169)、(0.7898±0.0145)、(0.6332±0.0346)、(0.8784±0.0172)，分別高出單區域B-ROI影像0.0102、0.02081、0.0045和0.0291，說明瘤內瘤周影像接合部分有一些重要特征，兩部分影像之間存在某種聯系，該聯系與診斷結果具有相關性。

圖4 灰階超聲ROI與瘤周結合的分類結果ROC曲線

表4 灰階超聲ROI與瘤周結合的分類結果

此外，對于彈性超聲影像融合瘤周影像后，模型的診斷結果得到極大提高。實驗結果與ROC曲線見表5和圖5。相比E-ROI影像，E-Comb影像的敏感度提高了0.0737，達到0.8961，說明瘤周影像與診斷結果的強相關性。E-ROI和E-Peri影像特征融合與E-Comb影像兩種融合瘤周影像方式的診斷結果各有優勢，說明兩部分特征對診斷結果分別起到不同作用，均有一定診斷價值。

圖5 應變彈性ROI數據與瘤周數據結合的分類結果ROC曲線

表5 應變彈性ROI與瘤周結合的分類結果

3.3 融合模型實驗結果分析

本研究融合B-ROI、B-Peri、E-ROI、E-Peri、B-Comb和E-Comb六組影像特征進行特征篩選并建模，最終的分類結果及ROC曲線見表6和圖6。實驗結果AUC、準確率、特異性與敏感性分別為(0.8895±0.0176)、(0.8271±0.0216)、(0.7360±0.0416)、(0.8774±0.0226)，與B-ROI單模態瘤內影像相比，分別提高0.0628、0.0581、0.1073、0.0281。其中特異性提高幅度最大，說明融合雙模態超聲瘤內瘤周影像特征能有效降低乳腺腫瘤良惡性分類診斷時的假陽性。

表6 灰階超聲ROI、應變彈性ROI及瘤周結合的分類結果

圖6 灰階超聲ROI、應變彈性ROI及瘤周結合的ROC曲線圖

3.4 特征顯著性分析

為了驗證實驗性能的提高是不同模態、不同區域特征融合的結果，分析3.3所篩選的特征，并計算特征集差異的顯著性。具體特征和P值見表7。結果表明，在篩選取得與結果強相關的特征集中，灰階超聲包括B-ROI的兩個特征，B-Peri的一個特征，B-Comb的兩個特征，彈性超聲包括E-ROI的兩個特征，E-Peri的三個特征，E-Comb的四個特征。說明融合模型的雙模態瘤內瘤周影像特征與診斷結果均有一定的相關性，各模態、各區域影像對乳腺腫瘤良惡性分類都具有一定的診斷價值。此外，在篩選的特征中，與結果獨立強相關的特征(P<0.001)有9個，其特征具有獨立的診斷價值；其他5個特征雖然與結果不存在獨立強相關性，但特征組合與結果具有強相關性，因此，同樣具有診斷價值。

表7 3.4融合模型特征集顯著性分析

4 總結與討論

本研究探討了融合灰階超聲和應變彈性超聲雙模態及瘤內瘤周影像對乳腺腫瘤良惡性分類的診斷價值?；诨译A超聲和應變彈性超聲影像，首先手動分割腫瘤區域，通過算法得到瘤周區域，然后對灰階超聲ROI數據、應變彈性超聲ROI數據及瘤周區域進行特征提取，使用LASSO回歸實現特征篩選，最終通過SVM分類器得到良惡性腫瘤分類結果。實驗結果表明，融合灰階超聲和應變彈性超聲瘤內瘤周影像后，診斷結果得到不同程度的提升，其中，將六組影像特征融合后建立的模型的診斷結果最好，AUC達到0.8895，相比單模態B-ROI影像提高了0.0628，特異性達到0.736，提高了0.1073。說明融合灰階超聲、彈性超聲瘤內瘤周影像對乳腺腫瘤良惡性診斷，能有效解決常規超聲診斷假陽性偏高的問題，對超聲乳腺腫瘤良惡性診斷具有重要的指導意義。