接種滅活疫苗后的境外輸入性新冠肺炎患者臨床特征

陳 沐，周圓明，彭 輝，巫培連，莫曉能

(廣州醫科大學附屬市八醫院呼吸內科，廣東 廣州 510060)

目前在全世界范圍內，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情的形勢仍舊十分嚴峻，已經對各國的經濟及人民的生命造成不可估量的損失。根據世界衛生組織(WHO)公布的數據，新型冠狀病毒已造成超過1.6億人感染，超過290萬人死亡[1]。而近段時間全世界的發病率有所下降，每日死亡人數亦有減少，可歸功于各國防疫及治療水平的提高，其中疫苗的廣泛接種起相當重要作用。目前新冠肺炎疫苗主要有滅活疫苗、核酸疫苗、腺病毒載體疫苗、重組亞單位疫苗等4種[2]，我國研發的幾款滅活疫苗(Vero細胞)已完成III期試驗并進入臨床廣泛接種，從各國公布的疫苗有效率數據看，滅活疫苗保護率為55%～80%，能夠有效降低新型冠狀病毒感染率，對于重癥患者的保護率接近100%[3-5]。我國自2020年下半年開始，已陸續對重點人群，如出國人員、空乘人員及一線醫務工作者等進行滅活疫苗接種。盡管我國本土COVID-19病例非常少，且我國政府通過如航班熔斷等政策限制國外入境人員，但境外輸入性COVID-19病例仍日益增加，因此防控壓力仍十分巨大。近期廣州醫科大學附屬市八醫院陸續收治一批接種滅活疫苗后的境外輸入性COVID-19患者，針對此類患者的臨床特征及預后情況等，目前國內外研究較少，故本研究總結其臨床特點，為臨床中此類患者的診療等提供參考，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月4日—4月10日廣州醫科大學附屬市八醫院收治的接種滅活疫苗后的境外輸入性COVID-19患者(接種疫苗組)，及同期來自相同輸入國家的未接種新冠疫苗的確診COVID-19患者(未接種疫苗組)為研究對象。COVID-19疾病確診、嚴重程度分型及出院標準均嚴格按照國家衛生健康委員會辦公廳和國家中醫藥管理局辦公室聯合印發的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版 修訂版)》[6]執行。

1.2 研究方法 回顧性分析接種新冠滅活疫苗后確診COVID-19的境外輸入病例的人口學特征、血常規、肝腎功能、心肌酶學、凝血指標、氧合指標、炎癥指標、T淋巴細胞亞群、新型冠狀病毒抗體、胸部CT等指標，與未接種滅活疫苗的境外輸入性COVID-19患者進行比較，分析兩組患者的臨床特征及預后情況等。

2 結果

2.1 一般資料 2021年1月4日—4月10日該院共收治38例接種新冠滅活疫苗后的境外輸入性COVID-19患者，選取同期38例來自相同輸入國家的未接種新冠疫苗的確診COVID-19患者進行比較。兩組患者均為中國籍，男性58例，女性18例，其中自剛果金入境16例，孟加拉國14例，迪拜10例，尼日利亞8例，尼泊爾、印度尼西亞、伊拉克、土耳其各4例，哈薩克斯坦、芬蘭、乍得、柬埔寨、烏克蘭、布隆迪各2例。所有患者起病前均有中國境外新冠肺炎疫區國家/地區居住或旅游史，搭乘飛機抵達廣州白云機場入境中國，入境后均接受閉環式管理，在機場海關或隔離酒店檢測新型冠狀病毒核酸陽性后即送該院隔離治療。

38例接種新冠滅活疫苗的境外輸入性COVID-19患者，包括新型冠狀病毒感染(核酸檢測陽性)者16例(42.11%)，核酸檢測復陽者5例(13.16%)，COVID-19確診患者17例(44.74%)；其中輕型4例(10.53%)，普通型13例(34.21%)。38例未接種新冠滅活疫苗的境外輸入性COVID-19患者，包括新型冠狀病毒感染(核酸檢測陽性)者17例(44.74%)，核酸檢測復陽者2例(5.26%)，COVID-19確診患者19例(50.00%)；其中輕型5例(13.16%)，普通型14例(36.84%)。接種疫苗組患者中有21例(55.26%)為單次兩劑注射(指患者于同一日在左、右前臂各注射一劑新冠滅活疫苗)，其余17例(44.74%)為兩次單劑注射(患者第一次在左或右前臂注射第一劑新冠滅活疫苗，間隔3～4周后再在另一側前臂注射第二劑新冠滅活疫苗)。末次疫苗接種至確診時間間隔為(124.73±64.58)d，其中間隔時間最短的患者為28 d，間隔時間最長為253 d。患者接種疫苗的生產商分別為：國藥集團中國生物北京生物制品研究所有限責任公司22例，北京科興中維生物技術有限公司12例，武漢生物制品研究所有限責任公司4例。患者平均年齡：接種疫苗組(37.14±8.86)歲，未接種疫苗組(39.21±7.66)歲，兩組患者在年齡、性別、合并基礎疾病及有無吸煙史方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組COVID-19患者的一般資料[例(%)]

2.2 臨床表現 接種疫苗組患者的主要癥狀有咳嗽、咳痰、發熱、咽喉不適、消化道癥狀；其余較少的癥狀包括胸悶氣促、鼻塞鼻涕、味覺嗅覺異常等，其中發熱患者除2例患者體溫超過39℃，其余發熱患者體溫均波動在37.3～38.5℃；接種疫苗組患者咽喉不適癥狀所占比例低于未接種疫苗組患者，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者其余臨床癥狀所占比例比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組COVID-19患者的臨床癥狀[例(%)]

2.3 實驗室檢查結果 兩組患者中各有4例并發輕度肝功能損傷，未接種疫苗組患者有1例合并輕度腎功能損傷，接種疫苗組患者有1例并發輕度心肌損傷，經治療后以上患者的肝腎功能、心肌酶指標均較治療前明顯好轉或恢復正常。兩組患者血白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血清清蛋白(ALb)、肌酐(Scr)、心肌酶學、D-二聚體、pH、PaCO2、PaO2、氧合指數等指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。病程中出現白細胞及淋巴細胞絕對值下降接種疫苗組有7例，未接種疫苗組有9例，兩組所占比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者病程中出現炎癥指標如血清淀粉樣蛋白(SAA)及C反應蛋白(CRP)升高的比例、T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+細胞下降的患者比例比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。新型冠狀病毒抗體檢測結果中，入院時、病程第1周、病程第2周患者新型冠狀病毒抗體IgG陽性率接種疫苗組分別為84.21%、100.00%、100.00%，而未接種疫苗組分別為13.16%、28.95%、55.26%，兩組比較，接種疫苗組患者在入院時、病程第1、2周的IgG陽性率均高于未接種疫苗組(P<0.05)。見表3～5。

表3 兩組COVID-19患者的部分實驗室檢查結果

表4 兩組COVID-19患者的炎癥指標及T淋巴細胞亞群結果[例(%)]

表5 兩組COVID-19患者病程前兩周的新型冠狀病毒抗體檢測結果[例(%)]

2.4 影像學表現 38例接種疫苗的境外輸入性COVID-19確診患者中，有13例(34.21%)胸部影像學出現肺炎病灶，其中有1例患者表現為單側肺炎，12例患者表現為雙側肺炎；有4例患者的肺部病灶表現為磨玻璃影，4例患者表現為斑片狀影，5例表現為磨玻璃合并斑片影，4例患者出現纖維條索影，無患者出現胸腔積液或胸膜增厚。而38例未接種疫苗的境外輸入性COVID-19確診患者中，有14例(36.84%)胸部影像學出現肺炎病灶，其中有1例患者表現為單側肺炎，13例患者表現雙側肺炎，有6例患者的肺部病灶主要表現為磨玻璃影，3例患者表現為斑片狀影，5例表現為磨玻璃合并斑片影，3例患者出現纖維條索影，1例患者出現胸腔積液，無患者出現胸膜增厚。兩組患者影像學構成比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.5 治療 有70例(92.11%)患者口服該院自主研發的“肺炎1號方”等中藥制劑治療，8例(10.53%)患者使用抗病毒藥物(阿比多爾)治療，有2例接種疫苗組患者及3例未接種疫苗組患者使用經鼻高流量濕化氧療(HFNC)、糖皮質激素(甲強龍0.5 mg/kg，3～5 d)、胸腺法新及抗菌藥物治療，其余確診患者予低流量鼻導管給氧，少部分患者據病情予抗菌藥物、止咳化痰、護肝、營養心肌、糾正電解質紊亂等對癥支持治療。

2.6 預后 患者的新型冠狀病毒核酸檢測轉陰時間(鼻咽拭子PCR檢測)：接種疫苗組為(19.43±13.79)d，未接種疫苗組為(15.29±10.66)d，接種疫苗組患者核酸轉陰時間更長，兩組比較差異有統計學意義(t=7.094，P=0.038)。目前所有患者均治愈出院，無一例向重型、危重型轉變，預后均良好。

3 討論

本次接種新冠滅活疫苗的COVID-19患者均為中國籍境外輸入性病例，接種均為我國自主研發生產的滅活疫苗(Vero細胞)，根據國外III期臨床數據顯示，滅活疫苗的有效率為55%～80%，且接種疫苗后并非所有患者均能產生有效的中和性IgG抗體[7]，因此仍可存在接種疫苗后感染新型冠狀病毒的可能。

本研究結果顯示，接種疫苗后感染新型冠狀病毒患者，以核酸檢測陽性者及普通型患者占多數，臨床癥狀以咳嗽、咳痰、發熱、咽喉不適、消化道癥狀為主，較少數者有鼻塞、流涕、胸悶、氣促、嗅覺味覺異常等；其次，兩組患者病程中炎癥指標升高患者比例及T淋巴細胞下降患者比例比較，差異均無統計學意義，對于臨床治療方案選擇及臨床結局也無影響，而且其他實驗室指標，如白細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、肝腎功能、心肌酶學、D-二聚體、氧合指標等，兩組患者比較差異均無統計學意義，胸部影像學改變同樣以累及單側或雙側的磨玻璃影及斑片影為主，兩組構成比較差異無統計學意義。因此，在消除年齡、病毒來源等因素后，本研究結果提示接種疫苗組患者的臨床特征與本研究中的未接種疫苗患者及既往對境外輸入性COVID-19的研究報道[8-10]大致相同。

在本研究中，接種疫苗組患者中有2例使用高流量濕化氧療，11例使用鼻導管給氧；未接種疫苗組患者中有3例使用高流量濕化氧療，11例使用鼻導管給氧，接種疫苗組有3例患者使用阿比多爾抗病毒治療，未接種疫苗組有5例使用阿比多爾治療，92%的患者予該院自主研發的“肺炎1號方”等中藥制劑[11]及其他對癥支持治療，兩組治療方案無明顯差異，最終所有患者均治愈出院，無一例患者向重型、危重型轉變，預后良好。滅活疫苗的研究過程中曾有研究者提出可能存在潛在的抗體依賴增強(ADE)效應問題[12-13]，但本研究結果顯示，兩組患者臨床特征及預后情況未見明顯差異，因此未見到接種滅活疫苗后的COVID-19患者出現ADE現象。

在抗體變化和核酸轉陰時間方面，兩組患者結果比較差異有統計學意義。盡管部分接種疫苗組的患者入院時檢測IgG抗體陰性，但在病程1周內即可全部檢測到IgG抗體呈陽性，考慮與疫苗接種后體內存在免疫記憶有關[14]，再次感染新型冠狀病毒后，體內記憶淋巴細胞激活，在短時間內迅速產生IgG抗體；而未接種疫苗組患者則與既往各項新型冠狀病毒抗體的研究結果相同，在疾病初期出現IgM抗體，病程1～2周后開始出現IgG抗體[15-16]。此外，接種疫苗組患者核酸轉陰時間比未接種疫苗組患者轉陰時間長，一方面考慮樣本量可能對結果有影響，另一方面可能與病毒變異導致免疫逃逸有關[17-18]，所接種滅活疫苗產生的抗體不能有效中和病毒，且可能與新產生的特異性IgG抗體產生競爭性結合，進而導致病毒清除減慢有關，有待進行病毒基因測序及病毒抗原抗體親和力檢測等手段進一步明確；其次，接種疫苗組患者的T抑制淋巴細胞CD3+、CD8+有下降趨勢，可能與體內病毒的清除較慢有關[19-20]，但接種新冠滅活疫苗是否與T抑制淋巴細胞比例下降有直接關系則尚不明確。

綜上所述，本次該院診治的接種新冠滅活疫苗(Vero細胞)后境外輸入性COVID-19患者，以青中年男性為主，臨床分型以新型冠狀病毒感染(核酸檢測陽性)者及新型冠狀病毒肺炎(普通型)患者居多，確診患者常見臨床癥狀有咳嗽、咳痰、發熱、咽喉不適等，胸部影像學可出現單側或雙側磨玻璃或斑片滲出影病灶、纖維條索影等，經氧療、中醫中藥等常規治療后所有患者均預后良好。接種滅活疫苗(Vero細胞)后再感染新型冠狀病毒患者，較未接種疫苗患者，在病程早期(1周內)即迅速產生IgG抗體，但核酸轉陰時間較長。