泊沙康唑聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體治療鼻-眼-腦型毛霉菌病1例并文獻復習

高 陸，彭志元，馮永懷，袁 鐘

(遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

毛霉菌病是僅次于曲霉菌病和念珠菌病的一種侵襲性真菌病。鼻-眼-腦型毛霉菌病是最常見的類型，90%的鼻-眼-腦型毛霉菌病是由根霉菌感染所致[1-2]。鼻-眼-腦型毛霉菌病早期診斷困難，病死率高，尤其合并顱內(nèi)感染患者治療困難，泊沙康唑聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體(amphotericin B liposome，AmBL)鞘內(nèi)注射成功治療腦毛霉菌病報道較少。本文對1例使用泊沙康唑聯(lián)合靜脈滴注、鞘內(nèi)注射AmBL成功治療急性淋巴細胞白血病合并鼻-眼-腦型毛霉菌病的病例報告如下。

1 病歷資料

1.1 病史 患者男性，14歲，因“頭昏、乏力1個月”于2020年2月22日就診于某院。

1.2 檢查結果 入院后血常規(guī)顯示白細胞總數(shù)102.12×109/L，幼稚細胞83%，血紅蛋白41.0 g/L，血小板53×109/L；骨髓象示原始淋巴細胞和幼稚淋巴細胞占85%；流式細胞學示異常細胞占84.73%，主要表達CD7、CD3、CD2、CD15、CD38，提示T-ALL，43種融合基因及ALL預后基因陰性。診斷為急性T淋巴細胞白血病高危組。

1.3 治療過程 2020年2月28日開始VDLP方案誘導化學治療(化療)，化療后出現(xiàn)嚴重骨髓抑制。2020年3月10日出現(xiàn)頭痛、鼻塞，逐漸波及左側顏面部及左眼。3月12日左眼周腫脹加重，球結膜脫出結膜囊，左眼光反射消失，視力消失，治療過程中面部變化見圖1。3月17日副鼻竇CT示全組副鼻竇炎，見圖2a。頭顱MRI示左側眼眶蜂窩織炎(眶前、眶后均受累)，左側多根眼肌腫脹，額部、鼻部、雙側眶周軟組織腫脹，見圖2b。本擬行鼻內(nèi)鏡下鼻竇開放術，但因患者血小板低于20×109/L，無手術條件，故手術暫緩，給予美羅培南、利奈唑胺抗感染。

2020年3月24日鼻腔沖洗物真菌培養(yǎng)及鑒定顯示根霉屬，加用AmBL(起始劑量0.1 mg/kg，逐日遞增至維持劑量1 mg/kg，靜脈滴注)抗感染治療。2020年4月3日復查副鼻竇橫斷位CT，檢查結果基本同3月17日，見圖2c。4月7日復查血小板總數(shù)181×109/L，復查骨髓象未見原始淋巴細胞和幼稚淋巴細胞，經(jīng)過AmBL抗真菌治療效果欠佳，血象已恢復，骨髓象提示完全血液學緩解。眼底銀光造影等檢查評估左眼無功能。4月13日在全麻下行鼻內(nèi)鏡下鼻腔鼻竇鼻中隔病損切除、鼻竇開放引流+左眼球摘除+瞼裂縫合術。術后鼻腔壞死物病理診斷：(鼻腔鼻中隔)真菌感染，符合毛霉菌，見圖3a；病理診斷：(左)眼球急、慢性炎伴膿腫形成及真菌感染，見圖3b；故明確診斷為鼻-眼-腦型毛霉菌感染，于4月15日加用泊沙康唑混懸液(200 mg qid，口服)繼續(xù)聯(lián)合AmBL(1 mg/kg/d，靜脈滴注)抗感染治療。4月22日頭顱MRI(平掃+增強)示雙側額葉、左側顳葉感染性病變(腦炎)并膿腫形成，見圖4a、4b。擬予AmBL鞘內(nèi)注射搶救性治療腦毛霉菌感染，但屬于超說明書使用，臨床療效尚未確定，充分知情告知后，甘露醇(25 g bid，靜脈滴注)脫水降低顱內(nèi)壓，AmBL(單次劑量0.5 mg)聯(lián)合地塞米松(單次劑量5 mg)鞘內(nèi)注射，2次/周，鞘內(nèi)注射后無下肢麻木、尿潴留等不適。

a：3月14日，患者左眼無光感，左眼光反射消失，鼻側眼瞼約1 cm×1.5 cm類矩形皮膚呈黑色、無滲液，瞼緣見無色黏性分泌物覆著，下方球結膜充血、水腫，脫出結膜囊；b：4月5日，患者左眼無光感，左眼瞼腫脹較前加重，瞼內(nèi)眥部約1.5 cm×1.5 cm皮膚缺損、破潰，侵及肌層，黃白色膿性分泌物覆著，球結膜充血、水腫，脫出結膜囊，無法還納；c：4月13日，患者左眼瞼紅腫，球結膜高度水腫、充血，余同前；d：4月18日，患者眼球摘除術后，左眼瞼內(nèi)眥部皮膚缺損較前擴大，形狀不規(guī)則，波及上下內(nèi)眥部瞼緣，缺損皮膚周邊部蒼白，侵及肌層，見黑白色膿性分泌物覆著；e：4月26日，患者眼球摘除術后1周，左眼瞼內(nèi)眥部皮膚呈“月牙形”缺損，大小約4 cm×5 cm，部分已結痂發(fā)黑；f：6月12日，患者左眼眶擴創(chuàng)+帶蒂皮瓣轉移修復+筋膜瓣成形修復術后，左眼瞼內(nèi)眥部皮瓣膚色無異常，眼瞼閉合不全，部分暴露于結膜囊外，結膜囊未見明顯滲血、滲液。

a：3月17日，CT結果示上頜竇炎，左側鼻腔堵塞；b：3月17日，MRI結果示左側眼眶蜂窩織炎(眶前、眶后均受累)，左側多根眼肌腫脹；c：4月3日，CT結果示左側眼眶蜂窩織炎，左側多根眼肌腫脹，額部、鼻部、雙側眶周軟組織腫脹。

a：鼻腔壞死物HE染色見大量毛霉菌菌絲(紅箭頭所指)×400；b：左側眼球HE染色見毛霉菌菌絲(紅箭頭所指)×400。

4月23日腦脊液白蛋白960 g/L，常規(guī)示白細胞明顯升高，考慮毛霉菌顱內(nèi)感染所致。經(jīng)AmBL鞘內(nèi)注射4次后，5月7日復查腦脊液腦蛋白降至500 g/L。5月22日復查頭顱MRI示雙側額葉、左側顳葉感染性病變并膿腫形成，較前吸收，見圖4c、4d。AmBL(1 mg/kg/d)共使用8周，期間反復出現(xiàn)頑固性低鉀，予靜脈及口服補鉀治療。5月23日復查骨髓象仍提示完全緩解，左眼內(nèi)眥處見局部軟組織發(fā)黑，經(jīng)換藥及內(nèi)科治療效果欠佳，排除手術禁忌后于2020年6月1日在全麻下行“鼻內(nèi)鏡下全組鼻竇病損(壞死組織)清除術+左眼眶擴創(chuàng)+帶蒂皮瓣轉移修復+筋膜瓣成形修復術”，術后皮瓣順利植活，見圖1f。繼續(xù)給予泊沙康唑混懸液治療，目前隨訪2個月，患者仍生存。

a～b：4月22日，患者頭顱MRI結果示雙側額葉、左側顳葉感染性病變并膿腫形成；c～d：5月22日，患者頭顱MRI結果示雙側額葉、左側顳葉感染性病變，與4月22日比較，病變范圍明顯縮小。

2 文獻復習

毛霉菌病是一種致死性侵襲性真菌病，糖尿病、惡性血液病及造血干細胞移植患者是感染毛霉菌病的高危人群，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，最常見的類型為鼻-眼-腦型毛霉菌病，其早期癥狀類似于鼻竇炎，逐漸出現(xiàn)眼部、頭面部腫脹及疼痛，類似眶蜂窩織炎、眶尖綜合征表現(xiàn)，臨床誤診率較高，治療毛霉菌病的策略包括早期診斷、系統(tǒng)性抗真菌治療、控制基礎疾病以及適當?shù)氖中g清創(chuàng)治療，若累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，病死率極高。文獻報道的鼻-眼-腦型毛霉菌病例的臨床表現(xiàn)及治療效果見表1。

表1 鼻-眼-腦型毛霉菌病的臨床表現(xiàn)及治療效果

3 討論

毛霉菌病是由毛霉菌目真菌感染所致，病死率高達80%以上。毛霉菌多為機會性感染，高危人群包括糖尿病、惡性血液病，接受化療、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素以及造血干細胞移植、實體器官移植等患者[6]。最常見的類型為鼻-眼-腦型毛霉菌病，其早期癥狀類似于鼻竇炎，逐漸出現(xiàn)眼部、頭面部腫脹及疼痛，類似眶蜂窩織炎、眶尖綜合征表現(xiàn)，臨床誤診率較高[7-8]。毛霉菌病病理的特點是廣泛導致血管血栓形成和組織的血管浸潤壞死[9]。鼻-眼-腦型毛霉菌病早期臨床癥狀不典型，真菌培養(yǎng)及組織活體檢查是確診毛霉菌病的金標準，但毛霉菌培養(yǎng)陽性率低，組織病理檢查多為有創(chuàng)性操作，無法及時得出正確診斷，甚至出現(xiàn)誤診，故臨床醫(yī)生必須足夠重視[10]。本例患者基礎疾病為急性白血病，化療后骨髓抑制期，出現(xiàn)鼻塞、鼻竇炎逐漸波及左側眼眶、眼部及顱內(nèi)，受累壞死組織成黑色結痂。筆者認為，惡性血液病患者一旦出現(xiàn)鼻竇炎癥狀及眶尖綜合征時需警惕毛霉菌感染可能，及時尋找病原學依據(jù)以免漏診和貽誤最佳治療時機，導致患者感染進一步加重，累及眼部、腦部，甚至危及生命。 歐洲醫(yī)學真菌學聯(lián)盟(ECMM)的毛霉菌病的診斷與管理指南強調(diào)，治療毛霉菌病策略包括早期診斷、系統(tǒng)性抗真菌治療、控制基礎疾病以及適當?shù)氖中g清創(chuàng)治療[11]。一線藥物治療首選兩性霉素B，不能耐受者選擇AmBL，建議劑量為5 mg/kg/d，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者最高劑量為10 mg/kg/d，但需注意頑固性低鉀、腎損傷和過敏反應，臨床實際應用劑量需根據(jù)患者具體病情而定。歐洲白血病感染會議(ECIL-6)建議使用泊沙康唑作為挽救或維持療法[12]，而歐洲臨床微生物與感染病學會(ESCMID)/ECMM指南則建議以一定劑量(200 mg q6h，口服)將其用作一線治療；鼻腦型和皮膚軟組織病變建議手術治療。在治療毛霉菌病中，潛在危險因素的逆轉至關重要，如血糖控制、粒細胞缺乏恢復，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑減量或減停等[13]。鞘內(nèi)注射AmBL治療腦毛霉菌感染的文獻較少，鞘內(nèi)注射AmBL治療隱球菌腦膜炎有不錯療效，需注意鞘內(nèi)注射常見的相關并發(fā)癥[14-15]，如尿潴留和下肢運動感覺障礙等。研究[16-19]表明，通過與地塞米松混合注射、用自身腦脊液稀釋藥物、緩慢注射并多次回抽、脫水治療使腦脊液壓力降至180 mmH2O以下，再進行注射以及控制單次AmBL劑量在0.5 mg以下，是減少發(fā)生AmBL鞘內(nèi)注射不良反應的方法。

本例患者鼻腔分泌物真菌培養(yǎng)見根霉菌生長，經(jīng)手術獲取病變組織，病理結果提示毛霉菌感染，且有鼻竇炎、眶周感染、眼球受累、顱內(nèi)膿腫等表現(xiàn)，診斷為鼻-眼-腦型毛霉菌感染。治療予泊沙康唑聯(lián)合AmBL系統(tǒng)抗真菌治療，同時積極手術清除壞死組織。由于AmBL透過血腦屏障的能力較差，在腦脊液中很難達到較高的藥物濃度，為搶救治療腦毛霉菌感染，首先給予甘露醇脫水后，再給予AmBL(單次劑量0.5 mg) 聯(lián)合地塞米松 (單次劑量5 mg)鞘內(nèi)注射2次/周，治療4周后復查頭顱MRI提示雙側額葉感染性病變明顯縮小。左眼瞼內(nèi)眥部壞死組織結痂，后續(xù)經(jīng)再次鼻竇清創(chuàng)+左眼眶擴創(chuàng)+帶蒂皮瓣轉移修復+筋膜瓣成形修復術，院外繼續(xù)泊沙康唑治療，隨訪2個月患者仍存活。鼻-眼-腦型毛霉菌感染病情兇險，進展迅速，早發(fā)現(xiàn)、早診斷是提高治愈率的關鍵。手術清創(chuàng)聯(lián)合泊沙康唑及AmBL是有效的治療方案，鞘內(nèi)注射AmBL需警惕其不良反應。