雙醋瑞因：用藥之后，靜待花開

指導專家：天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院副主任藥師劉金虹

復旦大學附屬華山醫(yī)院主任藥師、博士李中東

整理：朱玲萃

骨關節(jié)炎（OA）是一種常見的，以關節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關節(jié)病，中年以后多發(fā)，女性多于男性。此病的發(fā)生與衰老、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷、關節(jié)過度使用、代謝障礙及遺傳等因素有關，按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性OA發(fā)病原因不明，可能與遺傳和體質(zhì)因素有一定關系，多見于中老年人;繼發(fā)性OA通常繼發(fā)于關節(jié)外傷、先天性或遺傳性疾病、內(nèi)分泌及代謝病、炎性關節(jié)病、地方性關節(jié)病及其他骨關節(jié)病等。

骨關節(jié)炎的治療方案應個體化，充分考慮患者的患病危險因素、受累關節(jié)的部位、關節(jié)結(jié)構(gòu)改變、炎癥情況、疼痛程度、伴發(fā)病等具體情況及病情。治療原則應以非藥物治療聯(lián)合藥物治療為主，必要時手術治療。其中，藥物治療占了很大的比重。

用藥堅持個體化階梯化

骨關節(jié)炎的藥物治療主要分為控制癥狀的藥物、改善病情的藥物及軟骨保護劑。根據(jù)給藥途徑又分局部外用、口服、注射及栓劑。

局部外用藥

局部外用藥物可迅速且有效地緩解關節(jié)輕、中度疼痛，其胃腸道不良反應輕微，但需注意局部皮膚不良反應的發(fā)生。

在使用口服藥物前，建議先選擇局部外用藥物，尤其是老年人，可使用各種非甾體抗炎藥（NSAIDs）的凝膠劑、乳膠劑、軟膏劑、貼劑等，如氟比洛芬凝膠貼膏。

對于中、重度骨關節(jié)炎的疼痛，可聯(lián)合使用局部外用藥物與口服NSAIDs類藥物進行治療。

口服藥物

口服藥物是骨關節(jié)炎治療中最常用的藥物，包括鎮(zhèn)痛藥物、緩解骨關節(jié)炎癥狀的慢作用藥物、抗焦慮藥物及一些中成藥。

鎮(zhèn)痛藥包括非甾體抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛劑、對乙酰氨基酚與阿片類藥物的復方制劑。對NSAIDs治療無效或不耐受者，可選擇其他藥物鎮(zhèn)痛。阿片類藥物的不良反應如成癮性等發(fā)生率相對較高，建議謹慎采用。不推薦將阿片類藥物（含曲馬多）作為緩解骨關節(jié)炎患者疼痛的一線藥物。

緩解骨關節(jié)炎癥狀的慢作用藥物包括雙醋瑞因、氨基葡萄糖等。有研究認為，這些藥物有緩解疼痛癥狀、改善關節(jié)功能、延緩病程進展的作用（但也有研究觀點認為其并不能延緩疾病進展）。需要長期給藥的骨關節(jié)炎慢性疼痛患者可以口服雙醋瑞因鎮(zhèn)痛。氨基葡萄糖對骨關節(jié)炎的臨床療效尚存爭議，有癥狀的骨關節(jié)炎患者可選擇性使用。

長期持續(xù)疼痛的骨關節(jié)炎患者，特別是對NSAIDs不敏感的患者，可應用抗焦慮藥物（如地西泮、舍曲林等），使用后可在短期內(nèi)達到緩解疼痛、改善關節(jié)功能的效果。但要注意抗焦慮藥物的不良反應，如口干、胃腸道反應等。此類藥物在骨關節(jié)炎治療中的作用尚需更多的臨床觀察，如需使用，建議在專科醫(yī)生指導下進行。長期、慢性、頑固性全身廣泛性疼痛或伴有抑郁的骨關節(jié)炎疼痛患者可以使用度洛西汀。

有研究表明，中藥（包括一些口服中成藥及一些膏藥，這些中藥制劑的成分包括一些人工虎骨粉、金鐵鎖）可通過多種途徑減輕疼痛、延緩OA的疾病進程、改善關節(jié)功能，但對于其作用機制和長期療效尚需高級別的研究證據(jù)。臨床上，合理利用中藥的確能千預控制骨關節(jié)炎疼痛。

注射劑

這類藥物可有效緩解疼痛，改善關節(jié)功能。該方法的缺點在于侵入性治療，潛在的風險可能會增加感染，所以在臨床應用過程中，必須由專業(yè)醫(yī)療人士嚴格遵照無菌及規(guī)范操作。注射劑一般有以下幾類藥物：

一是糖皮質(zhì)激素。此類藥物的特點是起效迅速，短期緩解疼痛效果顯著;缺點是反復多次應用激素會對關節(jié)軟骨產(chǎn)生不良影響，因此建議每年應用最多不超過2～3次，用藥間隔時間不應短于3～6個月。重度疼痛或經(jīng)治療后無緩解甚至持續(xù)加重的骨關節(jié)炎患者，可以關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素以短期緩解疼痛，但不宜多次注射。如復方倍他米松為關節(jié)內(nèi)注射用類固醇的常用藥物，由二丙酸倍他米松與倍他米松磷酸鈉所組成，具有起效快、抗炎鎮(zhèn)痛效果持久的優(yōu)勢。因類固醇類藥物在膝骨關節(jié)炎中的藥效可維持3～4周，若反復注射可能出現(xiàn)關節(jié)軟骨脫水、骨質(zhì)疏松等不良反應。

二是玻璃酸鈉。非藥物療法和單純止痛劑療效不佳的膝關節(jié)炎患者，可采用關節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸（玻璃酸）類制劑治療，對減輕關節(jié)疼痛、增加關節(jié)活動度、保護軟骨均有效，治療效果可持續(xù)數(shù)月，安全性較高，可減少鎮(zhèn)痛藥物用量，對早、中期骨關節(jié)炎患者效果更為明顯。但其在軟骨保護和延緩疾病進程中的作用尚存爭議，建議根據(jù)患者個體情況應用。

三是非甾體抗炎藥。肌肉注射起效快，胃腸道反應不明顯。如氟比洛芬酯、酮咯酸氨丁三醇等，這些藥物的使用應該嚴格遵守藥品說明書，注意患者的禁忌癥，注意藥物的劑量、療程及與其他藥物的相互作用。

四是醫(yī)用幾丁糖。使用該藥可以促進軟骨細胞外基質(zhì)的合成，降低炎癥反應，調(diào)節(jié)軟骨細胞代謝;該藥具有黏彈性、緩吸收性，可作為關節(jié)液的補充成分，減緩關節(jié)炎進展，減輕關節(jié)疼痛，改善功能，適用于早、中期骨關節(jié)炎患者，每療程注射2～3次，每年1～2個療程。

另外還有生長因子和富血小板血漿。其作用特點表現(xiàn)為可改善局部炎癥反應，并可參與關節(jié)內(nèi)組織修復及再生;但其作用機制及長期療效有待進一步研究。有癥狀的骨關節(jié)炎患者可選擇性使用。

總之，骨關節(jié)炎的用藥應該根據(jù)病變的部位及病變程度，內(nèi)外結(jié)合，進行個體化、階梯化的藥物治療。患者用藥應嚴格遵醫(yī)囑，不自行用藥。如用藥后出現(xiàn)不適，應及時與醫(yī)務人員聯(lián)系。

雙醋瑞因：保護軟骨，止痛消炎

雙醋瑞因是治療骨性關節(jié)炎的重要藥物之一，既可以改善病情，也有軟骨保護作用。一方面，它能夠誘發(fā)軟骨的生成，可促進人體對氨基葡萄糖等物質(zhì)的利用，進而使軟骨基質(zhì)的生成增加，可使因骨性關節(jié)炎破壞了的軟骨有一定程度恢復。另一方面，它能特異性抑制體內(nèi)的炎癥介質(zhì)，中斷炎癥介質(zhì)誘發(fā)的系列炎癥反應，起到止痛、消炎及退熱作用。

經(jīng)過治療，骨性關節(jié)炎患者的疼痛程度（視覺模擬評分法）、骨關節(jié)炎指數(shù)評分及白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-a等炎癥指標下降，能緩解患者疼痛癥狀，提升關節(jié)功能，或促進關節(jié)功能恢復，提高治療效果。臨床上，根據(jù)治療的個體需要，治療初期可與中藥外治結(jié)合，可用玻璃酸鈉注射和（或）在封閉治療基礎上應用，也可與氨基葡萄糖、或白芍總苷、或塞來昔布、或非甾體抗炎藥等聯(lián)合治療，以達到減輕或消除疼痛，改善或恢復關節(jié)功能，延緩病程，改善患者生活質(zhì)量的目的。

作用機制多重，安全性耐受性好

雙醋瑞因是骨性關節(jié)炎的白介素-1的主要抑制劑。經(jīng)實驗證實，它可誘導軟骨生成，有止痛、抗炎和退熱作用;對前列腺素合成沒有抑制作用;對骨性關節(jié)炎有延緩疾病進程的作用。

雙醋瑞因的活性代謝物為大黃酸，它們通過抑制白介素-1轉(zhuǎn)換酶而減少白介素-1p的產(chǎn)生和活性。其作用機制多重，包括：（1）抑制滑膜組織中白介素-1的合成;（2）抑制軟骨細胞中白介素-1受體的表達;（3）抑制白介素-1的活性;（4）抑制膠原酶及基質(zhì)溶解素等金屬蛋白酶和過氧化物的生成;（5）促進膠原及氨基多糖的合成;（6）抑制白細胞的趨化作用及穩(wěn)定溶酶體。雙醋瑞因不改變腎臟和血小板的環(huán)氧化酶活性，不抑制前列腺素合成，因此前列腺素依賴性腎功能障礙患者可以耐受。

口服雙醋瑞因在進入人體循環(huán)前，經(jīng)脫乙酰基作用生成活性代謝產(chǎn)物大黃酸。健康成人單次服藥的達峰時間約2.4小時，血漿蛋白結(jié)合率大于99%，血漿半衰期約4.2小時，雙醋瑞因的生物利用度為35%～56%。代謝產(chǎn)物大黃酸主要經(jīng)腎臟排泄，小部分經(jīng)膽汁排泄。

臨床試驗中，受試的患者曾連續(xù)服用雙醋瑞因2年，未發(fā)現(xiàn)有風險的安全問題，胃腸道耐受性良好。

適應后再增量，療程至少3個月

雙醋瑞因為膠囊劑，其內(nèi)裝黃色顆粒。它的用法用量為：口服，每日1～2次，每次50毫克，餐后服用;一般療程不短于3個月。

用藥頭2周可能會出現(xiàn)輕度腹瀉，建議前4周每日1次，即50毫克，晚餐后服下。當患者對藥物適應后，劑量可相應增至每日2次，每次50毫克，餐后服用。

具體來說，用藥時應注意以下幾點：

1.飯后服用，可以提高雙醋瑞因的吸收率約24%。但是，嚴重的營養(yǎng)不良會降低它的生物利用度，不利于療效發(fā)揮。

2.雙醋瑞因起效慢，常在治療后的2～4周方見效，為增進患者治療感受，建議在給藥前 2～4周與非甾體類抗炎藥或其他止痛藥合用。但應避免同時服用兩種或以上的非甾體抗炎藥，盡量做到劑量個體化，以減少惡心、嘔吐、潰瘍等胃腸道反應。

3.治療期間，應根據(jù)臨床療效來決定治療時間。為了確保療效，雙醋瑞因的用藥療程至少不應小于3個月。

不良反應與用藥方法有關

在使用雙醋瑞因的過程中，應密切關注其用藥方法以及可能發(fā)生的不良反應。

1.輕度腹瀉是雙醋瑞因最常見的不良反應，發(fā)生率約7%。一般會在用藥后的最初幾天內(nèi)出現(xiàn)，多數(shù)會在持續(xù)用藥后慢慢消失。上腹疼痛發(fā)生率約3%～5%，惡心或嘔吐的發(fā)生率少于1%。服用雙醋瑞因，偶爾會出現(xiàn)尿液顏色變黃，這是藥品特性所致，沒有臨床意義，不必擔心。如果意外或過量服用雙醋瑞因?qū)е赂篂a，無特殊解決方法。當腹瀉持續(xù)或加重，在關注人體水和電解質(zhì)平衡時，需停藥并馬上就醫(yī)。

2.加速腸道轉(zhuǎn)運引起的腹瀉等不良反應的發(fā)生率，是與未吸收的雙醋瑞因的量有關。當空腹、禁食或攝入食物較少時，會增加雙醋瑞因的不良反應發(fā)生率。

3.有腹瀉病史及65歲以上老年人應避免雙醋瑞因和瀉藥同時服用。雙醋瑞因常引起腹瀉，易導致脫水和低血鉀癥。使用雙醋瑞因發(fā)生嚴重腹瀉的，應限制使用。使用瀉藥期間，不要服用雙醋瑞因。

4.治療中要關注肝藥酶變化，防止出現(xiàn)肝毒性。若需要合用其他藥物進行長期治療，應每6個月進行1次包括肝臟功能在內(nèi)的血液及尿液化驗。

5.當雙醋瑞因與洋地黃毒苷、地高辛等強心苷藥物合用時，需要特別警惕發(fā)生低血鉀而加重強心苷中毒的風險。

6.已知對雙醋瑞因過敏或?qū)Υ簏S等含蒽醌衍生物過敏的患者，應禁用雙醋瑞因;有過敏性結(jié)腸炎病史的患者，應權衡風險再決定是否用藥;正在服用改善腸道轉(zhuǎn)運或改善腸道內(nèi)容物性質(zhì)的藥物時，最好不要同用雙醋瑞因。

7.腎功能不全會影響雙醋瑞因的藥代動力學，因此建議在肌酐清除率《30ml/分鐘的情況下應根據(jù)醫(yī)囑減小劑量。

8.服用雙醋瑞因時，應避免同時服用含氫氧化鋁或氫氧化鎂的藥物，否則會降低其生物利用度;服用雙醋瑞因后，會增加使用抗生素和（或）化學療法的患者患小腸結(jié)腸炎的可能性，因為抗生素和化學療法會千擾腸道菌群。

9.妊娠期婦女及哺乳期婦女，不應服用，因雙醋瑞因衍生物可少量進入母乳;不可用于15歲以下兒童;超過70歲且肌酐清除率為 10～30ml/分鐘的嚴重腎功能不全的老年患者，需要劑量減半。

最后提醒骨關節(jié)炎患者，除了用藥治療及關注藥物不良反應，在生活中也要注意關節(jié)保暖，有膝等關節(jié)不適要早就診，避免關節(jié)過勞，肥胖者要減輕體重，適當運動以防止關節(jié)攣縮甚至殘障。