淺談灌裝間懸浮粒子監測異常處理

吳紹豐 劉洋 蔣志強

摘 要：從灌裝間懸浮粒子監測系統工作原理著手，分析了懸浮粒子監測數據發生異常的原因，針對灌裝間懸浮粒子監測數據異常的問題，提出了相應的解決方法。

關鍵詞：灌裝間;懸浮粒子計數器;采樣器;環境

0 引言

藥品及食品制造業、生化及細菌培養等，為了提高產品質量及可靠性，均需要一種特殊的無菌生產環境——潔凈室。而微粒和微生物是生產潔凈室環境控制的主要對象。伴隨著FDA和EU GMP在國內影響力的擴大以及國內新版GMP的推出，制藥企業潔凈區環境的動態監測，特別是懸浮粒子的動態監測成為藥企必須跨越的門檻。因此，在線懸浮粒子監測系統的良好運行變得極為重要。

本文主要闡述制藥潔凈室灌裝間在線懸浮粒子監測數據出現異常的可能原因，并提出了相應的解決方法。

1 懸浮粒子監測系統原理

由外部真空源提供真空動力，真空管路中的真空度達到-40.7 kPa（-12 in汞柱）時，通過傳感器的流量可穩定在28.3 L/min（1 ft3/min）。工作時，氣流一直通過粒子傳感器，從而不間斷地進行粒子測量、計數。當達到所設定的采樣間隔時間（一般設定為1 min）時，粒子傳感器會將這段時間中的粒子數量進行分類累計，將產生的粒子數值直接傳輸給監測電腦進行存儲，并顯示在監測界面上。當下一次達到采樣間隔時間時，新產生的數據會替代原有數據顯示在監測電腦界面上。懸浮粒子監測系統原理如圖1所示。

2 懸浮粒子監測數據異常

懸浮粒子監測數據異常的一般表現形式為：（1）在灌裝間靜態或動態粒子監測過程中連續性地出現粒子（甚至連續出現大量超標粒子），在一段時間后又恢復正常;（2）監測點長期粒子數為零，背離此監測點粒子狀態趨勢。

由于在一個長期穩定并經過驗證的潔凈環境中第二種異常情況比較少見，本文主要針對第一種異常情況進行分析處理。

2.1? ? 粒子計數器

作為粒子監測系統中的主要部件，粒子計數器承載著潔凈環境中懸浮粒子情況監測的任務。其工作原理為：采樣空氣氣流經過粒子傳感器時，粒子傳感器發射出的激光照射氣流，若氣流中存在顆粒，顆粒會對激光產生反射，反射光經過光學鏡面收集后轉換為電信號，粒子傳感器通過接收到的電信號計算粒子大小和粒子數量。

懸浮粒子計數器工作原理如圖2所示。

當粒子監測數據出現異常后，可以通過以下幾個方法來判斷：

（1）安裝零過濾器法：將零過濾器置于采樣頭上端進行檢測。若數據減小甚至為零，則為環境因素，應考慮人為操作、高效層流等其他原因;若數據仍然很大，則為粒子計數器或等動力采樣器原因。

（2）計數器更換法：將粒子監測正常的粒子計數器更換至粒子監測異常的點位進行檢測。若數據減小甚至為零，則為粒子計數器因素;若數據仍然很大，應考慮人為操作、高效層流、等動力采樣器等其他原因（做測量或調換測試時，務必保證現場環境良好，避免測試設備再次受到污染）。

2.2? ? 等動力采樣器

等動力采樣器主要由采樣頭（安裝于粒子監測點上方25～30 cm）和采樣管路組成，用于采集一定量的潔凈環境空氣，輸送至粒子計數器進行粒子檢測。

在實際使用過程中，往往現場安裝采用不銹鋼采樣頭，再用軟管連接至粒子計數器上，且軟管連接較長，走向處于水平位置。長期使用或操作不當（在潔凈衛生時消毒液進入管路）均會導致管路內積塵，最終導致懸浮粒子監測數據失真。

對于等動力采樣器引起的粒子監測數據異常，可在更換為粒子監測正常的粒子計數器后，在靠近此監測點采樣頭處安裝一個離線粒子計數器進行檢測。抖動在線監測點采樣管路觀察粒子監測情況，若離線粒子計數器減少甚至為零，而在線監測點存在粒子且連續較多，則可判定為等動力采樣器原因導致粒子監測異常。

2.3? ? 環境因素

良好的潔凈環境是藥品灌裝質量的保障。為保持良好的潔凈環境，一般要達到以下幾個方面的要求：

（1）空調系統良好運行，以保持持續提供潔凈空氣，達到灌裝間對相鄰房間正壓的目的（一般高級別房間與低級別房間壓差10 Pa，同級別灌裝間對外壓差大于5 Pa），且送風、回風和排風系流的啟閉應聯鎖并按順序操作，這樣可以避免空氣倒流，減少低級別房間塵埃對潔凈室環境造成污染。并根據潔凈級別設計相應換氣次數，以便及時帶走生產過程中產生的塵埃和粉塵，保持潔凈室環境的潔凈度。

（2）安裝FFU及高效過濾器，形成高效層流，采用垂直向下氣流流型，氣流風速控制在0.36～0.54 m/s，同時過濾掉空氣中的塵埃。

通過以上維持良好潔凈環境的要求不難得知，潔凈區空調系統不能良好運行，將導致各潔凈級別間壓差失控、氣流流向紊亂;FFU風機運轉不平穩，無法提供持續穩定垂直向下的氣流流型;過濾器孔徑變大，無法過濾掉空氣中的塵埃。這些均會導致環境級別變差，懸浮粒子增加，進而導致懸浮粒子監測出現異常。

當粒子監測數據出現異常后，可采用安裝零過濾器和離線粒子計數器的方法來快速判斷是否為環境原因。

3 懸浮粒子監測數據異常處理

粒子超標情況發生后，經過一段時間，數據能夠恢復到正常水平甚至是零，則表明該超標警報為正常使用時的環境警報。若這些數據為關鍵數據，則需對此數據超標進行調查說明。若粒子數據一直處于超標狀態，且無下降趨勢，則既有可能是環境原因，也有可能為設備原因。

3.1? ? 粒子計數器

3.1.1? ? 粒子計數器故障一般表現形式

（1）粒子計數器內部用于計數的光學器件受到大量顆粒或液體污染，無法對信號做出識別反應;