基于SEER數(shù)據(jù)庫的宮頸腺鱗癌預(yù)后預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

香港大學(xué)深圳醫(yī)院（518000）張永勝 楊利 姜勇

宮頸癌是女性生殖器最常見的婦科惡性腫瘤。盡管宮頸癌的發(fā)病率和死亡率在過去幾十年中都在下降[1][2]，但它仍然是一個(gè)重要的世界性公共衛(wèi)生問題。全世界每年約有569847例宮頸癌新診斷病例，311365例患者死于該病[3]。腺癌和鱗癌是宮頸癌的最主要的兩種病理類型，得到了廣泛的關(guān)注與研究。宮頸腺鱗癌是一種不同于宮頸腺癌、鱗癌的一種單獨(dú)亞型，只有在明確存在惡性腺樣分化及鱗狀分化的情況下才可診斷為腺鱗癌[4]。宮頸腺鱗癌較為少見，約占宮頸癌的8%～10%[5]。

研究表明，宮頸腺鱗癌的生物學(xué)行為和對(duì)治療反應(yīng)與宮頸鱗癌及宮頸腺癌不同[6]。國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）分期系統(tǒng)是目前用于預(yù)測(cè)宮頸癌預(yù)后和指導(dǎo)治療的最準(zhǔn)確的分期方法。然而，宮頸腺鱗癌在治療策略上與宮頸鱗癌及腺癌沒有差異。宮頸腺鱗癌的發(fā)病率較低，在宮頸腺鱗癌患者群體中進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)較有限。由于該病的罕見性和資料的缺乏，預(yù)測(cè)宮頸腺鱗癌預(yù)后的文獻(xiàn)鮮見報(bào)道。因此，需要一種更準(zhǔn)確的方法來預(yù)測(cè)宮頸腺鱗癌患者的個(gè)體化生存率，而列線圖是一種很好的方法。

本研究基于美國多個(gè)機(jī)構(gòu)建立的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫，分析了宮頸腺鱗癌的臨床病理特征和預(yù)后因素。根據(jù)生存分析結(jié)果，本文進(jìn)一步建立并驗(yàn)證宮頸腺鱗癌患者的列線圖，以更好地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。

1 材料和方法

美國國立癌癥研究所的SEER數(shù)據(jù)庫是美國癌癥發(fā)病率和生存率最權(quán)威的信息來源（https://seer.cancer.gov/）。SEER目前收集和發(fā)布癌癥發(fā)病率和生存率的數(shù)據(jù)，這些基于人群的癌癥登記處的數(shù)據(jù)覆蓋了大約34.6%的美國人口。本研究的數(shù)據(jù)來自SEER數(shù)據(jù)庫。本SEER分析得到了醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。從SEER數(shù)據(jù)庫中提取的數(shù)據(jù)不需要個(gè)人知情同意書。本研究中，患者的數(shù)據(jù)在所有階段都是采用匿名管理的，包括數(shù)據(jù)清理和統(tǒng)計(jì)分析階段。這項(xiàng)研究根據(jù)赫爾辛基宣言進(jìn)行展開。

1.1 研究人群 研究人群包括所有診斷為宮頸腺鱗癌的婦女，使用SEER*Stat 8.3.8軟件提取。SEER*Stat軟件識(shí)別宮頸腺鱗癌患者的特定標(biāo)準(zhǔn)如下：①部位和形態(tài)（TNM 7/CS v0204+ Schema）限定于宮頸；②根據(jù)國際腫瘤疾病分類第3版（ICD-O-3），將宮頸腺鱗癌的組織學(xué)亞型編碼限定為8560。因此本研究的診斷年份限定在2004年至2016年。

1.2 變量 從SEER數(shù)據(jù)庫獲取每個(gè)病例的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和治療特征。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征包括性別（男性、女性）、確診時(shí)的年齡（≤45歲、46～65歲、≥66歲）、婚姻狀況（已婚、未婚）、種族（白人、黑人、其他）。病理分級(jí)分I+II級(jí)和III+IV級(jí)。FIGO分期包括I期、II期、III期和IV期。治療特征包括接受放療（是、否）、化療（是、否）和手術(shù)（是、否）。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①任何人口學(xué)或臨床特征信息不完整的患者；②不是第一個(gè)或者僅有一種原發(fā)惡性腫瘤者；③生存時(shí)間小于1個(gè)月者。在種族類別中，“其他”被定義為美洲印第安人/阿拉斯加土著或亞洲/太平洋島民。本研究的主要終點(diǎn)是腫瘤特異性生存（Cancer-specific survival，CSS）。CSS被定義為從確診宮頸腺鱗癌后到死于該特定疾病的時(shí)間段。隨訪時(shí)間截止日期為2016年12月31日。

1.3 列線圖的構(gòu)建 符合條件的患者被隨機(jī)分為訓(xùn)練集（n=748）和驗(yàn)證集（n=316）。利用訓(xùn)練集建立列線圖。采用單因素和多變量Cox回歸分析來確定這些因素的預(yù)后價(jià)值。使用R版本3.6.2[8]中的rms包，利用獨(dú)立預(yù)后因子建立了預(yù)測(cè)總生存期的列線圖。

1.4 列線圖的驗(yàn)證 列線圖在訓(xùn)練集中進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，在驗(yàn)證集中進(jìn)行外部驗(yàn)證。用Harrell's C-指數(shù)評(píng)價(jià)列線圖的分辨力。C指數(shù)越高，預(yù)后預(yù)測(cè)就越準(zhǔn)確[7]。C指數(shù)在0.71～0.90之間具有較好的鑒別能力，而C指數(shù)＞0.90則顯示出較好的準(zhǔn)確性。校準(zhǔn)圖也被用來評(píng)估列線圖的性能。在理想校準(zhǔn)的模型中，預(yù)測(cè)值應(yīng)落在校準(zhǔn)圖中的45°對(duì)角線上[8][9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的臨床和病理特征通過卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。用Kaplan-Meier分析方法計(jì)算每個(gè)患者的累積生存曲線。通過單因素和多變量Cox回歸分析確定了這些變量的預(yù)后價(jià)值。P值是雙側(cè)的，且＜0.05的值被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS24.0軟件（IBM公司，Armonk，NY，USA）進(jìn)行單變量和多變量Cox分析。使用R 3.6.2（http://www.R-project.org）軟件的survival和rm包構(gòu)建列線圖并進(jìn)行驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的臨床病理學(xué)特征 納入1574名SEER數(shù)據(jù)庫（2004～2016）診斷為宮頸腺鱗癌的患者。其中510名患者因信息不完整而被排除在外；剩余1064名患者被最終納入分析。符合條件的患者被隨機(jī)分為訓(xùn)練集（n=748）和驗(yàn)證集（n=316）。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的臨床病理學(xué)特征如附表1所示。

附表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的臨床病理學(xué)特征

2.2 訓(xùn)練集中的獨(dú)立預(yù)后因素與列線圖的構(gòu)建 用訓(xùn)練集建立列線圖。附表2顯示了CSS潛在預(yù)測(cè)因素的單變量和多變量分析。在單因素分析中，診斷年齡、病理分級(jí)、FIGO分期、放療、化療和手術(shù)是CSS的危險(xiǎn)因素。因此，這些顯著的危險(xiǎn)因素被納入多因素分析。多因素分析表明，病理分級(jí)、FIGO分期和手術(shù)均能獨(dú)立預(yù)測(cè)總生存期（附表2）。獨(dú)立因素被用來構(gòu)建1年、3年和5年CSS的列線圖（附圖1）。

附表2 根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型得出CSS的危險(xiǎn)因素

附圖1 列線圖預(yù)測(cè)宮頸腺鱗癌患者1年、3年和5年CSS。注：可在每個(gè)變量和點(diǎn)刻度之間繪制垂直線，以獲取每個(gè)變量的點(diǎn)。根據(jù)總積分量表與總生存量表之間的垂直線，計(jì)算預(yù)測(cè)生存率

2.3 列線圖的驗(yàn)證 利用訓(xùn)練集對(duì)列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。在訓(xùn)練集中，顯示辨別能力的Harrell's C-指數(shù)為0.784。同樣，在外部驗(yàn)證集中，Harrell's C-指數(shù)為0.769。這些結(jié)果表明列線圖可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)CSS。內(nèi)部和外部校準(zhǔn)圖也用于評(píng)估列線圖的性能。如附圖2所示，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的1年、3年和5年CSS預(yù)測(cè)的校準(zhǔn)圖非常一致。

附圖2 1年（A）、3年（B）和5年（C）CSS預(yù)測(cè)的校準(zhǔn)圖。在X軸上繪制列線圖預(yù)測(cè)CSS的實(shí)際概率圖，在Y軸上繪制實(shí)際CSS的預(yù)測(cè)概率圖。預(yù)測(cè)落在校準(zhǔn)圖中的對(duì)角線45°處，表明預(yù)測(cè)精度較高

3 討論

FIGO分期系統(tǒng)是目前預(yù)測(cè)患者預(yù)后最常用的方法。然而，在同一分期的宮頸腺鱗癌與鱗癌、腺癌患者中卻存在著較大的生存差異[10]。由于其少見，關(guān)于宮頸腺鱗癌的臨床病理特征和預(yù)后的資料多為小樣本的回顧性研究。列線圖在預(yù)測(cè)大多數(shù)癌癥類型的預(yù)后方面比常規(guī)分期系統(tǒng)更準(zhǔn)確[11]。在本研究中，筆者對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫中大樣本的宮頸腺鱗癌患者進(jìn)行了分析，以研究這種高度侵襲性疾病。筆者開發(fā)了一個(gè)從Cox回歸模型衍生的列線圖來預(yù)測(cè)宮頸腺鱗癌患者的1年、3年和5年CSS。列線圖在內(nèi)部和外部驗(yàn)證中顯示出良好的區(qū)分性和良好的性能。

通過單因素分析和隨后的多因素Cox回歸分析，本研究確定病理分級(jí)、FIGO分期和手術(shù)治療為宮頸腺鱗癌的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素[12]。然而，在本研究中，種族、婚姻狀態(tài)和年齡等因素與宮頸腺鱗癌患者的CSS無顯著相關(guān)。可能的原因是樣本大小的差異和納入變量的選擇偏差。此外，本研究還顯示放療與化療不是宮頸腺鱗癌患者的CSS的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。吳婉莉等也報(bào)道了類似的結(jié)果[13]，他們的結(jié)論與本研究一致。本研究根據(jù)多因素Cox回歸結(jié)果，選取所有顯著變量構(gòu)建預(yù)測(cè)腫瘤特異性生存的列線圖。結(jié)果表明，病理分級(jí)、FIGO分期和手術(shù)治療與宮頸腺鱗癌患者的CSS存在顯著相關(guān)。

宮頸癌患者的治療策略和預(yù)后預(yù)測(cè)主要基于FIGO分期系統(tǒng)。宮頸腺鱗癌有著其獨(dú)特的臨床病理和預(yù)后特征，但由于宮頸腺鱗癌較為罕見，其治療策略和預(yù)后預(yù)測(cè)主要參照宮頸鱗癌和宮頸腺癌。在本研究中，F(xiàn)IGO分期對(duì)宮頸腺鱗癌預(yù)后的影響最大。不可否認(rèn)，F(xiàn)IGO分期系統(tǒng)仍然是預(yù)測(cè)宮頸癌患者生存和指導(dǎo)治療的最重要工具，但結(jié)合臨床病理特征能獲得更準(zhǔn)確的預(yù)后。列線圖能結(jié)合分期與其他預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立因素，能更加準(zhǔn)確地推測(cè)預(yù)后結(jié)果，并具有數(shù)字化、可視化的特點(diǎn)。列線圖作為癌癥患者預(yù)后預(yù)測(cè)的工具已廣泛應(yīng)用于各種腫瘤，其提供的預(yù)測(cè)效能明顯優(yōu)于單純的TNM分期系統(tǒng)。本研究建立的宮頸腺鱗癌預(yù)后列線圖預(yù)測(cè)模型有助于個(gè)體化預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。

與以往的同類研究相比，本研究有以下獨(dú)特之處。首先，宮頸腺鱗癌的樣本量足夠大，能提供足夠的統(tǒng)計(jì)效能。其次，本研究建立了宮頸腺鱗癌的預(yù)測(cè)模型，通過列線圖能提供準(zhǔn)確和個(gè)體化的生存預(yù)測(cè)。

雖然列線圖顯示出良好的辨識(shí)度和良好的表現(xiàn)，但本研究仍有一些局限性。第一，1574例患者中有510例（32.40%）因數(shù)據(jù)缺失而被排除在外，這可能導(dǎo)致選擇偏倚。第一，SEER數(shù)據(jù)庫沒有提供關(guān)于化療方案和放療劑量的信息。第三，缺乏其他預(yù)后因素的更多信息，關(guān)于復(fù)發(fā)的資料也沒有。第四，這個(gè)列線圖是基于一個(gè)回顧性的數(shù)據(jù)集，需要在前瞻性臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管有這些局限性，本研究建立的預(yù)后列線圖仍是一個(gè)重要和有效的模型，為宮頸腺鱗癌患者提供準(zhǔn)確和個(gè)性化的預(yù)后預(yù)測(cè)。

綜上所述，本研究確定病理分級(jí)、FIGO分期和手術(shù)是宮頸腺鱗癌患者CSS的獨(dú)立預(yù)后因素。這些獨(dú)立因素被用來建立宮頸腺鱗癌患者的預(yù)后評(píng)估列線圖。該列線圖準(zhǔn)確可靠地預(yù)測(cè)了宮頸腺鱗癌患者1年、3年和5年的CSS。