類風濕關節炎患者中雷公藤多苷片與甲氨蝶呤的2年藥物存活率分析*

史敏，紀偉

（1，南京中醫藥大學附屬醫院，南京 210029；2，江蘇省中醫院風濕免疫科，南京 210029）

類風濕關節炎（RA）是一種以四肢多關節對稱性、侵蝕性關節炎為主要表現的自身免疫性疾病，病情控制不佳時，容易出現關節破壞、進而出現關節畸形和功能喪失，嚴重影響患者的生活質量[1]。雷公藤多苷片（TG）和甲氨蝶呤（MTX）都是目前使用廣泛的慢作用抗風濕藥（DMARDs）。雷公藤多苷片是提取自藥衛矛科中雷公藤的一類脂溶性混合物，并對毒性物質進行了剔除，有“中草藥激素”之稱[2]。雷公藤制劑運用于類風濕關節炎的治療有著悠久的歷史，檢索中國知網、維普、萬方可查及一千余篇雷公藤制劑治療類風濕關節炎的相關文章，最早可追述至1977年[3]。2014年張烜教授團隊關于雷公藤多苷片和甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的前瞻性、隨機、對照的臨床研究，更說明了活動性類風濕關節炎患者單用雷公藤多苷片的療效不亞于單用甲氨蝶呤[4]。亦有多項研究證實雷公藤多苷片單用與甲氨蝶呤單用治療類風濕關節炎均能有效降低紅細胞沉降率（ESR）、C 反應蛋白（CRP）等炎癥因子，改善關節壓痛與關節腫脹，其臨床效果相當[5-7]。綜上，可以說雷公藤多苷片用于類風濕關節炎的治療有充分的理論基礎與實驗研究基礎。

本研究通過回顧性研究雷公藤多苷片與甲氨蝶呤在現實世界中2年藥物存活時間，比較兩者2年藥物存活率（SOD）、停藥原因及停藥時間的差別。

1 資料與方法

1.1 資料來源 研究對象均來源于2016年5月—2019年8月就診于江蘇省中醫院風濕免疫科住院部的類風濕關節炎患者，從中篩選出符合納入標準的患者。

納入標準：1）符合2010年EULAR/ACR類風濕關節炎診斷標準[8]。2）曾服用過雷公藤多苷片或者甲氨蝶呤的患者。排除標準：1）患有慢性疾病及精神疾患的患者。2）心、肺、肝、腎合并重大疾病的患者。3）哺乳期或妊娠期患者。4）同時服用雷公藤多苷片及甲氨蝶呤的患者。5）服用雷公藤多苷片或甲氨蝶呤未到2年且未停藥的無法預知事件結局的患者。6）患者及家屬對服藥經過不詳，無法提取相關信息的患者。

1.2 統計方法 應用Excel 2013將信息整理成數據庫，并導入IBM SPSS 25.0統計軟件進行相關數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較應用t檢驗及秩和檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較應用χ2檢驗；藥物存活率采用Kaplan-meier生存分析；均以P＜0.05為差異有統計學意義。

由于此次研究為回顧性分析，研究對象的分組可能受到其自身特征的影響，無法控制其混雜因素，因此采用傾向評分匹配（PSM）中的局部匹配，即計算雷公藤組與甲氨蝶呤組所有研究對象的傾向評分，評分內容包括：性別、患病年齡、病程、疾病活動度（CDAI）、關節情況、醫療費用支付方式、住院情況及生物制劑使用情況，從甲氨蝶呤組中選取與雷公藤組評分最為接近的一個對象作為匹配對象，依次完成雷公藤組里所有對象的個體匹配[9]，盡可能減少選擇偏倚和混雜偏倚的影響，以達到事后隨機化的處理；而為了提高匹配的效率，需設置兩組之間的評分差值，只有小于這個評分差值才能納入匹配，這個差值就是卡鉗值[10]，此次研究選用的卡鉗值是 0.02。

1.3 基線資料 觀察組服用雷公藤多苷片（雷公藤組），對照組服用甲氨蝶呤（甲氨蝶呤組），收集兩組患者的性別、患病年齡、病程、入組時關節變形情況、入組時臨床疾病活動指數（CDAI）、醫療費用支付方式、入組期間是否住院、是否使用生物制劑的基礎信息。其中醫療費用支付方式分為醫保、自費，疾病活動度采用CDAI（CDAI=28關節壓痛數+28關節腫脹數+評價者對疾病活動度的整體評估+患者對疾病活動性的整體評估）進行評分，分為緩解（≤2.8分）、低度活動度（＞2.8分且≤10分）、中度活動度（＞10分且≤22分）、高度活動度（＞22分）4個等級。

初始共收集雷公藤組143例患者，男24例，女119例，甲氨蝶呤組302例患者，男49例，女253例，以患者的性別、患病年齡、病程、CDAI、關節情況、醫療費用支付方式、住院情況及生物制劑使用情況為評分內容，使用SPSS 25.0統計軟件中的傾向評分匹配，消除組間以上資料的偏差及混雜變量影響后，雷公藤組共143例，甲氨蝶呤組共143例，兩組間基線資料比較無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 雷公藤組與甲氨蝶呤組患者基線資料Tab.1 Baseline data of patients in the tripterygium wilfordii group and methotrexate group

1.4 結局資料 以停服藥物或者藥物存活時間達到2年為事件結局，記錄兩組患者藥物存活時間及停藥原因。停藥原因分為好轉自行停藥、控制不佳、肝功能受損、血液系統損害、胃腸道不適、停經、過敏、繼發感染。

2 結果

2.1 影響2年藥物存活率的單因素Kaplan-meier生存分析 雷公藤組與甲氨蝶呤組的2年藥物存活率比較無統計學差別（P＞0.05）。以性別、入組時CDAI、入組時關節有無變形、醫療費用支付方式、入組期間有無住院、是否使用生物制劑為分組變量，運用傾向匹配分析進行配對，比較不同分組間的2年藥物存活率，得出可能影響雷公藤組與甲氨蝶呤組2年藥物存活率的因素。

雷公藤組內，入組時低CDAI患者2年藥物存活率明顯高于高CDAI患者，見圖1A。甲氨蝶呤組內，入組時低、中CDAI患者2年藥物存活率均高于高CDAI患者，見圖1B、1C。入組期間未住院患者2年藥物存活率亦明顯高于曾住院的患者，見圖1D。兩組內，不同性別、付費方式、關節變形情況、使用生物制劑情況之間的2年藥物存活率比較無統計學差異，見表2。

表2 雷公藤組與甲氨蝶呤組不同因素之間2年藥物存活率的單因素Kaplan-meier生存分析Tab.2 Univariate Kaplan-meier survival analysis of 2-year drug survival rate among different factors in the tripterygium wilfordii group and methotrexate group

圖1 兩組2年藥物存活率Fig.1 2-year drug survival rate of two groups

2.2 停藥原因分析 通過分析雷公藤組與甲氨蝶呤組不同停藥原因的例數，可以得出：雷公藤組因好轉自行停藥的患者例數多于甲氨蝶呤組，因血液系統受損停藥的例數少于甲氨蝶呤組，因胃腸道不適停藥的患者雖然也少于甲氨蝶呤組，但P值處于臨界陽性，可能與樣本量偏少有關；兩組在其他停藥原因方面比較并無統計學差異。見表3。

表3 雷公藤組與甲氨蝶呤組不同停藥原因的比較Tab.3 Comparison of different reasons for withdrawal in the tripterygium wilfordii group and methotrexate group 例

2.3 藥物存活時間分析 兩組主要停藥原因均為好轉自停、控制不佳、肝功能受損、胃腸道不適，具體停藥時間分布見圖2；比較以上停藥原因的藥物存活時間，雷公藤組中，因好轉停藥的時間明顯短于甲氨蝶呤組，因控制不佳、肝功能受損、胃腸道不適停藥的時間明顯長于甲氨蝶呤組，見表4。

表4 雷公藤組與甲氨蝶呤組不同停藥原因的具體藥物存活時間Tab.4 Specific drug survival time for different reasons of withdrawalin the tripterygium wilfordiigroup and methotrexate group 年

圖2 兩組藥物存活時間分析Fig.2 Analysis of survival time of two groups

3 討論

類風濕關節炎是一種以全身多關節滑膜炎為主要病理表現的自身免疫性疾病，臨床主要表現為全身小關節對稱性腫痛、功能障礙，甚至致殘。2006年的全國普查顯示，類風濕關節炎仍是女性致殘的首要原因[11]，因此對類風濕關節炎患者的早期積極治療至關重要[12]。

雷公藤多苷片通過抑制T淋巴細胞、B淋巴細胞及某些白介素增殖，誘導活化淋巴細胞的凋亡，起到止痛、抗炎及免疫抑制等作用[13-15]，是治療RA的常用藥物。甲氨蝶呤具有良好的抗炎和免疫抑制作用，2010年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）即提出甲氨蝶呤是治療類風濕關節炎的核心藥物[16]，亦是目前臨床公認的錨定藥物[17]。

本研究顯示，在2年藥物存活率方面雷公藤多苷片與甲氨蝶呤在實際應用中的2年藥物存活率比較并無統計學差別，兩者入組時高CDAI患者的2年藥物存活率均偏低，提示對于高CDAI的患者可能需要更多的合并用藥，同時甲氨蝶呤組中，入組期間曾住院者2年藥物存活率低于未曾住院患者，這可能與住院患者基礎情況較差、病情控制不佳有關。在停藥原因方面雷公藤組因好轉停藥例數更多，甲氨蝶呤組因血液系統受累停藥例數更多。在具體藥物存活時間方面雷公藤組因好轉而停藥的時間明顯比甲氨蝶呤短，可能與雷公藤多苷片起效更快、療效更佳有關；雷公藤組因控制不佳、肝功能受損、胃腸道不適而停藥的時間明顯比甲氨蝶呤長，說明患者對雷公藤多苷片的耐受性可能要好于甲氨蝶呤。

此次研究雖然為單中心，病例數偏少，存在著醫院使用慢作用抗風濕藥方面的潛在傾向，結論外推受限，但作為一項回顧性分析，其數據均來源于臨床實踐，能有效地代表藥物實際應用情況，并使用傾向評分匹配盡可能減少混雜因素偏倚，而江蘇省中醫院風濕免疫科作為江蘇省中醫藥管理局重點專科，類風濕關節炎更是其重點病種，也能代表江蘇省類風濕關節炎患者服用雷公藤多苷片及甲氨蝶呤的一些情況，具有一定的臨床指導意義。